胶质瘤全序列基因检测的意义

　　胶质瘤约占所有恶性原发性脑肿瘤的80%，欧洲每年诊断出约26，000人。传统上将弥漫性神经胶质瘤分为少突胶质细胞瘤和星形胶质细胞瘤，并将其分为二级至四级，修订后的2016年世界卫生组织分类还纳入了以下肿瘤分子特征IDH1/IDH2(IDH)突变和1p/19q编码。最常见的肿瘤类型多形性胶质母细胞瘤(GBM)，典型的中位生存期只有15个月。

　　迄今为止，神经胶质瘤唯一公认的环境风险因素是暴露于电离辐射，电离辐射仅导致极少数病例。通过观察神经胶质瘤患者的亲属中大约2倍的风险升高，提供了神经胶质瘤风险的遗传成分的证据。神经胶质瘤风险的增加被认为与许多孟德尔癌症易感性综合征有关，值得注意的是神经纤维瘤病，李弗劳梅尼和特科特。种系突变的CDKN2A据报道是星形细胞瘤黑色素瘤综合征的原因。最近，种系POT1变体与少突胶质细胞瘤的发展有关；他们的外显率尚未确定。这些综合征非常罕见，几乎不能解释神经胶质瘤的风险。

　　研究中度效应低频变异贡献的尝试通常是通过对胶质瘤病例和对照的候选基因进行测序；他们没有发现任何与神经胶质瘤相关的基因。事实上，最近对1662个病例和1301个对照的研究未能复制候选基因研究中涉及的52个变异体。结合更系统的方法，例如那些利用外体阵列，这些研究目前并没有支持这类易感等位基因在胶质瘤易感性中起主要作用。

　　在过去的十年里，通过全基因组关联研究(GWAS)，更有成效的工作是调查普通人群中常见的小效应变异对包括神经胶质瘤在内的许多性状的贡献。技术进步和建立联合体的合作努力的结合，如神经胶质瘤国际病例对照(GICC)研究已经能够在数千个神经胶质瘤病例和对照中对数十万个变异体进行基因分型。现已认识到，神经胶质瘤遗传风险的一个重要组成部分是由普通适度效应多态性，迄今为止从GWAS神经胶质瘤中共鉴定出27个位点。

　　非遗传性胶质瘤危险因素调查

　　神经胶质瘤GWAS数据还可以用于研究不一定被认为有遗传成分的风险因素。例如，5p133、8q221、9p23、11q23和20q13的风险SNPs未显示与过敏相关。维生素D代谢相关变异体与神经胶质瘤相关的证据有限。而北原和同事报告了糖尿病与降低神经胶质瘤风险之间的联系，但神经胶质瘤与糖尿病相关SNPs之间没有联系。可以使用孟德尔随机化方法以相对不偏不倚的方式来研究这些危险因素与神经胶质瘤之间的关系。

　　胶质瘤危险位点机制效应的功能研究

　　对于迄今为止确定的绝大多数胶质瘤风险位点，强调这种联系的分子机制尚未被破译。值得注意的例外是17p11位点，其中rs78378222已被证明是干扰的TP53聚腺苷酸化和5p133，其中报告了SNP rs10069690的风险，以产生导致替代的剪接供体位点TERT缺乏端粒酶活性的剪接异构体。由于许多风险单核苷酸多态性是非编码的，一个有吸引力的作用机制是通过调节附近基因的表达。危险位点的调节靶点可以通过HiC方法来探索，如耶格和他的同事所举例说明的为结直肠癌和德莱顿及其同事对于乳腺癌。至关重要的是使用适当的模型系统来研究染色质结构中潜在的组织和发育阶段特异性差异，从神经元祖细胞通过对IDH突变和野生型肿瘤。

　　端粒长度与胶质瘤风险关系的

　　最近的报告评估了端粒风险基因座表明端粒长度增加是神经胶质瘤的危险因素。这些端粒长度的估计是基于血细胞的数据，尚不清楚这是否与大脑细胞中的端粒长度相关。在不久的将来，这一问题可以通过一些项目来解决，如增强GTEx (eGTEx)，旨在研究不同组织中端粒长度的遗传影响。大多数端粒长度基因座也显示出与神经胶质瘤的强相关性(即3q26.2TERC，5p133TERT，10q233OBFC1，20q133RTEL1)。这就提出了一个问题，即神经胶质瘤的风险在多大程度上是由这些单个位点的端粒长度决定的，或者是否有任何端粒外的影响。

　　在过去的十年里，我们对神经胶质瘤遗传易感性的理解发生了转变，大多数遗传成分可以通过GWAS鉴定的至少25种风险多态性的多基因贡献来解释。越来越多的人认识到神经胶质瘤肿瘤包含多种不同的分子亚型，其中种系易感变异体表现出特殊的偏好。对神经胶质瘤易感位点的分子基础的理解仍处于相对初级阶段，但最终可能导致对神经胶质瘤病因学的深入了解，并有潜在的治疗应用。