胶质瘤治疗效果的比较

　　胶质瘤治疗效果的比较。虽然胶质瘤在临床试验和药物研发方面取得了初步进展，尤其是在胶质母细胞瘤领域，但患者临床预后的改善仍然相当有限。胶质瘤的复杂异质性及其对治疗的耐药性可以在很大程度上解释这种令人失望的疗效；另一个原因是临床疗效反应评价体系不完善导致对临床试验效益的误判。例如，临床试验中采用的新的治疗方法或影像技术可能会导致一些意想不到的影像学变化，如疾病进展或肿瘤状态缓解，误导临床试验中对治疗反应的评估，最终阻碍药物研发的进程。基于这种情况，需要在Macdonald标准的基础上修订或重构神经肿瘤学的反应评价体系，以减少影像学改变对胶质瘤进展的误判，促进药物研究转化为临床效益。

　　现行临床疗效评价体系的缺陷和局限性。

　　1990年，Macdonald等人报道了高级别胶质瘤治疗反应的评价标准。该标准主要依赖于CT或MRI对肿瘤病灶的二维测量、临床状态以及治疗后类固醇激素需求的变化，表明对临床和影像学变化的主观解释已经转变为基于影像学的客观标准。Macdonald标准认为肿瘤体积增大是主要测量指标，同时考虑类固醇激素的应用和神经功能状态的改变；肿瘤进展定义为:对比增强病灶体积增加≥25%。

　　麦克唐纳标准在确定治疗反应方面具有一定的客观性，因此在临床试验中被广泛采用，用于不同干预措施之间的比较。随着新治疗方法的应用，麦克唐纳标准的各种潜在局限性逐渐显现出来。比如这个标准只涉及肿瘤病灶的对比增强成分，所以只能间接反映肿瘤的生长和活性。研究表明，肿瘤病灶的对比度增强及其程度受类固醇激素、炎症反应、手术创伤和放射性坏死的影响。

　　“伪进展”和“伪反应”的概念都强调肿瘤病灶的对比度增强不能简单地解释为肿瘤病灶的治疗反应。

　　放疗和替莫唑胺化疗后假进展。

　　自从放射治疗和替莫唑胺辅助化疗作为胶质母细胞瘤的标准治疗方案以来，临床医生逐渐认识到，放射治疗联合同步药物化疗后的MRI对比增强，虽然在影像学上表现出相似的肿瘤进展，但本质上是亚急性放射治疗反应，称为伪进展。

　　假进展被定义为当肿瘤没有真正进展时，磁共振成像上的瞬时对比增强，有或没有T2WI和FLAIR成像变化。在接受放射治疗的胶质母细胞瘤患者中，无论是否使用替莫唑胺，假进展的发生率高达50%。这种现象以前在接受脑干超分割放疗和卡莫司汀动脉化疗的胶质瘤患者中也有发现，提示假进展在接受超分割放疗和卡莫司汀动脉化疗的胶质瘤患者中更常见。值得注意的是，假进展的发生率与患者生存率的提高有关。原因是假进展可能代表机体对肿瘤细胞的炎症反应；O6甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)启动子的甲基化也能诱导假进展。

　　当出现假进展时，患者的神经功能下降，类固醇激素需求增加，但这种现象通常在3个月内消失。目前，假性进展的机制尚未完全阐明，可能是由于肿瘤细胞杀伤和血管内皮细胞损伤程度较高，以及血脑屏障破坏和继发反应，如肿瘤区水肿和血管通透性异常，继而出现类似肿瘤进展的影像学改变。

　　抗血管生成药物治疗后的假性反应。

　　抑制血管内皮生长因子(VEGF)介导的信号转导或整合素功能，靶向胶质母细胞瘤血管生成，一直是肿瘤药物治疗研究的重点，可以快速降低肿瘤的对比增强信号，延长患者的无进展生存期(PFS)。不幸的是，延长总生存期(OS)的好处从未实现。

　　在临床试验中，磁共振成像的对比度增强被确定为反映药物疗效的基本度量。以贝伐单抗为例，治疗18天后，MRI显示肿瘤病灶对比增强信号减弱，患者临床状态改善，但肿瘤真实负荷并未降低。这种造影增强信号降低而没有真正降低肿瘤负荷的现象称为伪反应。伪反应的主要机制是:肿瘤异常血脑屏障的正常化和肿瘤对血管生成抑制的回避作用。

　　抗血管生成治疗后数小时内，血脑屏障迅速改变，肿瘤病灶的对比增强信号减弱，可持续数天或数周。然后肿瘤开始其他血管生成治疗方法，甚至刺激所谓的“vesselcooption”。值得注意的是，血管的正常化与胶质母细胞瘤患者的总生存期和无进展生存期的延长有关，而贝伐单抗治疗后病变的早期进展表明总生存期缩短，可作为抑制血管内皮生长因子治疗失败的影像学标志。

　　免疫治疗后的延迟反应和炎症反应。

　　近年来，肿瘤相关免疫治疗取得了可喜的临床进展。美国食品和药物管理局(FDA)先后批准了细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)抑制剂IPilimumab(2011年3月)和用于治疗转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌的程序性细胞死亡蛋白1(PD1)抑制剂Pembrolizumab(2014年底)和Nivolumab(2015年3月)。

　　t淋巴细胞是侵袭性肿瘤的关键免疫细胞类型。虽然T淋巴细胞检查点抑制剂已进入胶质母细胞瘤的临床试验阶段，但仍需提高对免疫反应的有效监测。在接受免疫靶向治疗的胶质瘤患者中，影像随访显示的病变进行性对比增强往往需要与肿瘤进展相鉴别；在免疫靶向治疗过程中，肿瘤负荷的增加并不代表真正的肿瘤进展，即使在影像学进展后，仍可能出现治疗反应。

　　胶质母细胞瘤靶向免疫治疗的早期影像表现与后续治疗的益处之间存在脱节，主要有两个原因。判断有效的抗肿瘤免疫反应需要时间。治疗早期的影像学改变可能确实反映了肿瘤的进展，因为在抗肿瘤免疫反应激发之前，肿瘤仍在生长甚至出现新的病灶；但在抗肿瘤免疫应答被成功激发后，大量肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)进入肿瘤组织，使肿瘤体积明显增大。免疫介导的炎症反应可以增强浸润性肿瘤的对比度，扩大水肿面积，类似于肿瘤进展的影像学改变。

　　胶质瘤及其衍生物的RANO标准。

　　面对抗血管生成药物等新治疗方法在判断恶性胶质瘤疗效方面的挑战，神经肿瘤反应评价工作组(RANO)应运而生，并于2010年公布了新的高水平胶质瘤临床试验疗效评价标准。RANO工作组是一个由神经肿瘤学家、肿瘤学家、肿瘤学家、神经放射学家和神经外科医生组成的国际志愿合作组织。其最初的重点是评价麦克唐纳标准的优缺点，并更新和建立新的治疗反应评价体系。

　　目前，与其他中枢神经系统肿瘤相关的RANO工作组已经扩大和建立，包括脑转移瘤、软脑膜转移瘤、椎管内肿瘤、脑膜瘤和儿童脑肿瘤，以及临床试验终点(如临床结局评价、癫痫、类固醇激素应用和PET成像等。)，以提高中枢神经系统肿瘤的预后评估标准。以下是RANO胶质瘤标准与麦克唐纳标准相比的主要更新内容的简要是什么。

　　高级胶质瘤。

　　高级别胶质瘤是指WHO、ⅲ、ⅳ级胶质瘤，是一种进展快、恶性程度高、预后差的低分化肿瘤。RANO标准是以Macdonald标准为基础，采用肿瘤病灶二维测量方法:临床试验招募受试者所涉及的疾病进展定义为肿瘤病灶两个垂直直径的乘积比基线或最优应答增加≥25%；可测疾病定义为两个垂直直径≥10mm，两个或两个以上横断面可见，无间隔扫描，层厚≤5mm的肿瘤；当有多个病灶时，疗效评价最多可观察5个靶病灶。