IDH1和IDH2胶质瘤中的突变

所属栏目：胶质瘤是什么发布时间：2020-09-24 14:58:29

　　胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤，根据世界卫生组织(世卫组织)制定的组织病理学和临床标准，被分为一级至四级。这组肿瘤包括特定的组织学亚型，其中最常见的是星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和室管膜瘤。世卫组织一级胶质瘤通常被认为是良性的，通常可通过完全手术切除治愈，很少(如果有的话)演变为更高级别的病变。相比之下，世界卫生组织二级或三级胶质瘤是侵袭性的，进展到更高级别的病变，并且预后不良。世卫组织四级肿瘤(胶质母细胞瘤)是最具侵袭性的肿瘤，预后不佳。根据组织病理学标准，不可能将继发性胶质母细胞瘤(定义为先前诊断为低级胶质瘤的肿瘤)与原发性肿瘤区分开来。

胶质瘤

　　几个基因，包括TP53，PTEN，CDKN2A，和EGFR，在神经胶质瘤中有所改变。这些改变往往在发展为高级别肿瘤的过程中以确定的顺序发生。这TP53在星形细胞瘤的发展过程中，突变似乎是一个相对早期的事件PTEN和放大EGFR是高级肿瘤的特征。在少突胶质细胞瘤中，1p和19q的等位基因丢失发生在许多世卫组织二级肿瘤中，而9p21的丢失主要局限于世卫组织三级肿瘤。

　　我们的发现暗示了NADP的突变+依赖性异柠檬酸脱氢酶基因，IDH1和IDH2，恶性胶质瘤的发病机制。神经胶质瘤伴IDH突变在临床和遗传学上不同于野生型胶质瘤IDH基因。值得注意的是，世卫组织二级或三级胶质瘤的两种亚型(星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤)经常携带IDH在神经胶质瘤发展过程中相对早期可检测到的突变，但不能检测到其他基因改变。这一发现表明IDH突变发生在干细胞发育成神经胶质瘤的早期，这种干细胞可以产生星形胶质细胞和少突胶质细胞。的识别IDH110个少星形细胞瘤和间变性少星形细胞瘤中有10个突变，这两种细胞类型都有形态学特征，支持这一推测。

　　突变IDH1或者IDH2在世界卫生组织一级的任何毛细胞星形细胞瘤中都没有发现，表明这些肿瘤是通过不同的机制发生的。这一与临床观察相一致，即毛细胞星形细胞瘤很少发生恶性转化并且最近的数据表明在7q34的复制产生了BRAF融合基因在毛细胞星形细胞瘤中经常出现，但在高级别胶质瘤中不常见。

　　在每个测试的突变中，IDH蛋白的酶活性被消除。先前的一项研究表明，在体外用谷氨酸替代IDH1残基132的精氨酸(在患者中未观察到这种变化)会产生一种无催化活性的酶。虽然我们的结果证明了突变对IDH1蛋白功能的影响，但它们并不一定意味着突变是失活的。例如，排除使用异柠檬酸盐作为底物的突变蛋白可以允许酶使用其他未知的底物，从而获得活性而不是丧失活性。如果未来的研究证实这种可能性，突变IDH可能成为治疗干预的目标。

　　我们的结果具有重要的实际意义。从历史上看，胶质母细胞瘤被分为由低级胶质细胞瘤(继发性肿瘤)引起的癌症和无此类先例的癌症(原发性肿瘤)。继发性肿瘤仅占所有胶质母细胞瘤的5%。发现IDH1或者IDH2在绝大多数世界卫生组织二级或三级胶质瘤中以及在由这些前体发展而来的继发性胶质母细胞瘤中发生突变，为这种临床分类提供了生物学解释:具有突变型NADP的肿瘤+依赖性异柠檬酸脱氢酶包含胶质母细胞瘤的一个特定亚群。

　　的本地化IDH1和IDH2单个氨基酸(分别为R132和R172)的突变简化了这种基因改变在诊断中的应用。比如，IDH突变试验有助于区分毛细胞星形细胞瘤(世卫组织一级)和弥漫性星形细胞瘤(世卫组织二级)，因为这些病变有时很难仅根据组织病理学标准进行分类。