脑胶质瘤基因检测IDH突变意义

　　在神经外科和神经肿瘤学中，对疑似低级别胶质瘤(LGGs)的理想治疗历来存在争议。大多数低级别胶质肿瘤以弥漫性脑浸润为特征，无法通过手术治愈。尽管诊断为浸润性LGGs (II级)的患者比诊断为高级别胶质瘤(III级和IV级)的患者寿命长得多，但即使在最初诊断相同的患者中，结局也存在很大的异质性。虽然先前的报告显示，在疾病没有明显进展之前，期待治疗是安全的，最近的和大规模的系列报道，如果实现肿瘤的全切除，生存期和恶性转化的时间更长。

　　WHO分级II、III和IV级胶质瘤中异柠檬酸脱氢酶1和2 (IDH1和IDH2)基因突变的鉴定，使人们关注这种异常代谢途径在这些原发性脑瘤发病和进展中的作用。与IDH3不同，IDH1和IDH2是胞质化的;因此，突变局限于活性位点，并导致功能改变，生成d 2羟基戊二酸(2HG)，而不是NADPH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸[还原形式])和酮戊二酸的正常产物。人们认为2HG改变了细胞遗传和表观遗传程序，如组蛋白去甲基化、缺氧感知和诱导DNA高甲基化，从而导致肿瘤发生。

　　对神经胶质瘤的这些和其他分子变化以及它们的溶瘤后遗症的更好理解，改变了诊断和治疗不同组织学级别的神经胶质瘤的方式。对IDH状态、1p19q编码缺失和MGMT启动子甲基化等分子特征的实验室检测，为预后和治疗提供了新的见解，包括预测化疗和放疗的反应。最近，两个独立的小组报道了成功的2HG无创检测结果。使用MR光谱学(MRS)可以提供idh突变胶质瘤的术前检测，并影响手术计划。IDH1和IDH2突变状态对胶质瘤手术可切除性的影响最近也有研究。先前的综述已经阐述了IDH1和1p19q共缺失作为胶质瘤的主要预后特征背后的证据。

　　与多形性胶质母细胞瘤(GBM)相比，大多数(65%90%)LGG(包括星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和少突胶质细胞瘤)在以下方面存在突变IDH，其中大部分是IDH1突变。LGG和IDH突变有几个诊断意义。第一个是似是而非的假设IDH1突变GBMs代表未诊断LGGs的恶性转化，和IDH1在许多方面，野生型GBM是一种具有相同组织学特征的不同疾病。这一理论得到了在患有以下疾病的患者中获得的系列活检样本的研究的支持神经胶质瘤，其中IDH1突变似乎是相对早期的遗传事件，先于其他谱系特异性突变，例如TP53和ATRX星形细胞瘤的突变和1p19q编码，最高司令官、和端粒酶逆转录酶(TERT)少突胶质细胞瘤的突变。

　　在癌症基因组图谱研究中，IDH1突变GBMs簇基因原核亚型的表达。这IDH1突变通过代谢产物2HG的作用启动细胞程序，这似乎调节细胞程序，包括缺氧感测、组蛋白去甲基化和诱导脱氧核糖核酸的全局高甲基化状态和血管生成。这种脱氧核糖核酸的超甲基化状态，被称为神经胶质瘤CpG岛甲基化表型(GCIMP)，预测是有利的。经过基因表达，所有具有CIMP表型的肾小球基底膜都是原核的，但不是所有原核的肾小球基底膜都是CIMP膜。这IDH突变被认为在CIMP表型的产生中起着因果作用，并可能是其生存优势的主要原因。因此，IDH1基因突变被认为是导致肿瘤发展的早期，也可能是初始事件。基于这些见解，IDH1野生型肾小球基底膜现在被认为是原发性肾小球基底膜，可能不具有与原发性肾小球基底膜相同的病理生理学特征IDH变化以及导致其恶性转化的相关后续二级和三级突变。因此，IDH1野生型GBMs的行为与其IDH1突变型，发病年龄较晚，预后较差，影像学特征明显。

　　肿瘤分级与肿瘤大小关系的第二个诊断意义IDH状态是LGG是IDH临床上野生型倾向于表现得像GBM一样具有攻击性。在...之中神经胶质瘤组织病理学等级相同，存在IDH1或者IDH2突变带来明显更好的预后。一项对937名患者的荟萃分析显示，在LGG病患者中，那些病变IDH与对照组相比，突变有更好的预后(混合危险比[HR]为0.585，p = 0.025)IDH野生型LGG。在318名间变性患者的NOA04试验中神经胶质瘤，多元分析也表明IDH1突变是一个独立的预后因素，无论接受何种治疗，均可获得更长的无进展生存期(PFS ),并且这种影响在统计学上大于用1p19q编码，o6甲基鸟嘌呤dna甲基转移酶启动子甲基化或组织学特征。相反，缺乏IDH中级甚至低级别的突变神经胶质瘤预示着一个潜在的更糟糕的预后IDH突变。