脑瘤资讯|利奈唑胺致重症血小板减少症一例病例报告

报道利奈唑胺（LZD）致肾功能不全患者严重血小板减少症一例。用药后即发生血小板（PLT）减少。第13天时血小板降至50×109/L。停用药物。PLT继续下降。2天后开始回升。14天时恢复到基线水平。LZD诱导的PLT减少与疗程≥14天、每日剂量≥22 mg/kg、肌酐清除率<30ml/min相关。与血Hb水平降低相关的PLT减少症和贫血是可逆的。停用LZD可恢复骨髓的造血功能。建议。应用LZD治疗的患者。尤其是肾功能受损的患者应密切监测PLT计数和血红蛋白。在LZD治疗期间密切监测Hb的变化可预防诸如PLT减少和贫血等不良反应的发生。如发生严重血小板减少症应及时使用替代治疗药物。

1．简介

利奈唑胺（LZD）是恶唑烷酮类抗菌药物。主要用于革兰阳性菌感染的治疗。特别对耐万古霉素肠球菌（VRE）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）具有高水平的临床疗效。 LZD通过结合50S核糖体亚基起作用。从而抑制功能性70S起始复合物的形成[1]。由于这种独特的作用机制。认为LZD与其他常规抗生素之间没有交叉耐药性。其已被用于治疗严重感染。包括肺炎。败血症和伤口。皮肤和软组织感染[2,3]。对嗜氧革兰阳性球菌（GPC）。VRE和MRSA具有很强的抗菌活性[1,4]。该药常见的不良反应包括胃肠道紊乱。血小板（PLT）减少。血红蛋白/血细胞比容降低和皮肤过敏反应等[5]。其中。PLT减少症的发病率是特别高（7.4-64.7％）[5-7]。

2.病例报告

患者男。70岁。体重50Kg。因骑摩托车摔倒致全身多发伤1月余于2018-08-01入院。入院时神志昏迷。GCS4T分。不能睁眼。不能发声。呼吸机辅助呼吸。体温37.8℃；脉搏110次/分；呼吸28次/分；血压102/71mmHg。背部可见多处皮肤破损。伤口少许黄色分泌物。入院时检验结果：WBC 7.6×109/L。HB  62g/L。PLT 212×109/L。PCT 1.35ng/ml。Clcr 36.2ml/min。入院诊断：1.重型颅脑损伤；多发脑挫裂伤颅底骨折；2.肺部感染；3.多发性褥疮；4.右侧肋骨骨折切开复位内固定术后。经积极治疗。患者自主呼吸及氧合改善。逐步脱机。自主呼吸平稳。营养不良改善。

10月26日。患者高热。体温波动在39.0℃-39.6℃。同日胸部CT（对比10月10日）：双肺炎症较前稍吸收；2.双侧胸腔积液及叶间裂积液较前吸收）。WBC 7.8×109/L。HB 83g/L。PLT 187×109/L。PCT 1.21ng/ml。Clcr 23.0ml/min。10月29日痰细菌培养报MRSA。对万古霉素、利奈唑胺、利福平、替加环素敏感。因患者肾功能损害。当日予LZD600mg。q12h。静滴。10月30日。腹部B超示肝、胆、胰脾未见异常。用药4天后PLT 134×109/L。HB 73g/L。13天后PLT降至50×109/L。次日复查血常规：WBC 6.3×109/L。HGB 73×109/L。PLT 56×109/L。停用LZD。静脉滴注PLT1U（200ml）、甲基强的松龙40mg,q12h、重组粒细胞集落刺激因子15000u,qd及对症支持治疗。11月13日血常规：WBC 3.0×109/L 。PLT 42×109/L。HGB 79×109/L。PCT 0.39ng/ml。11月17日多普勒四肢血管B超提示双下肢动脉粥样硬化。股总动脉软化斑形成。予肝素1.25万u静脉滴注。11月21日PLT131×109/L。HB 83g/L。Clcr16.6ml/min。11月29日PLT恢复正常基线水平161×109/L。HB 71g/L。ClCr26.1ml/min。随访至2019年1月1日出院。患者PLT未再出现减少。PLT与Clcr曲线见下图。

3.讨论

欧美国家通常将PLT计数<150×109/L定义为PLT绝对减少。因为中国人群PLT正常值范围低于欧美人群。建议将中国成人重症患者PLT计数<100×109/L定义为PLT绝对减少[8,9]。PLT计数下降达到原有基线水平的30%以上。定义为PLT相对减少。PLT计数<50×109/L定义为重度PLT减少[10]。

PLT减少的机制尚不完全清楚。可能由两种机制引起：消耗/破坏增加或PLT生成减少。危重病人的PLT减少有不同的原因：败血症。严重营养不良。骨髓肿瘤浸润。放射治疗。机械血管内装置。自身免疫性疾病和肝素诱导的PLT减少症[11]。此外。还有许多药物可引起PLT减少症。如血清白蛋白浓度低和并用卡泊芬净。左氧氟沙星和美罗培南[12]。药物诱导的PLT减少症的发生率尚未确定。其机制可分为两类：通过骨髓抑制或免疫介导增加破坏。免疫介导的PLT减少症通常在治疗7-14天后发生。而非免疫介导的在几周内趋于逐渐发展。免疫介导的PLT减少症在中断药物治疗后几天开始恢复。而非免疫所致的PLT的恢复可能需要更长时间 [13]。

LZD致PLT减少的不良反应以前曾有报告。本病例报告具有如下特点：第一。该患者应用LZD后立即出现PLT减少。用药5天时PLT较基线水平下降40.1%。13天后PLT降至50×109/L。较基线水平下降74.4%。第二。停药后PLT在14天左右逐渐恢复至基线水平。患者严重PLT减少症与LZD有明确的时间和因果关系。第三。在该时间段。检查检验未证实患者存在肝脾肿大、出血性以及血栓形成性等严重影响PLT计数的疾病。第四。治疗期间未使用其它可能使PLT严重减少的药物。最后。我们观察到当PLT减少时。即使停用LZD。PLT仍然继续下降2-3天。然后才开始逐渐回升。

Sasaki等[14]和Boak等[15]使用干细胞增殖模型预测PLT减少症的概率。两项研究证实LZD抑制PLT前体细胞合成。使血小板生成减少。Tajima [16]和Tsuji Y [17]等也证实LZD对PLT破坏没有直接影响。而是通过促进MLC2磷酸化从而抑制成熟巨核细胞的PLT释放诱导PLT减少。作者认为减少PLT生成对血小板的影响是缓慢的。因为PLT寿命大约为8-10天[18]。在给药后15-20天。PLT计数达到最低点。相比之下。有些作者提出了另一种机制。涉及通过药物诱导的免疫介导的破坏来增加PLT的消除。这种机制是基于对骨髓或药物相关抗PLT抗体中巨核细胞增加的观察。PLT在LZD治疗开始后3-7天内迅速下降[19-21]。LZD诱导抑制增殖发生率为97％。而诱导PLT破坏为在3％。当是抑制增殖机制时。PLT计数减少发生时间较迟。约2周达到最低点。相反。当该机制是免疫介导消除的刺激时。在约2天达到最低点[17]。另有文献证实。免疫介导的PLT减少症通常在治疗7-14天后发生。PLT计数在停用相关药物几天后开始恢复。非免疫介导的PLT减少症在几周内逐渐发展。可能需要更长时间才能恢复[13]。

许多因素被认为与LZD诱导的PLT减少相关。如LZD治疗≥14天。每日剂量≥22 mg/kg。肌酐清除率低。终末期肾脏病患者与LZD相关的PLT减少症的发生率是肾功能正常的者的1.83倍（CLcr<50 mL/min）（P<0.02）[22-24], 基线CLcr<30 mL/min的患者的PLT减少症的发生率明显高于CLcr≥60mL/min的患者[25-27]。晚期肾功能衰竭患者的抑制作用比健康受试者大6倍[22。28]。Y Hiraki等研究发现接受LZD治疗的16例MRSA感染患者中有5例发生了PLT减少症。MRSA感染的患者PLT计数和Hb水平的降低与LZD-CLcr下降有关。说明血液LZD水平升高会影响造血功能[29]。与血Hb水平降低相关的PLT减少症和贫血是可逆的。并且停用LZD可恢复骨髓的造血功能[20。21]。

在我们的案例中。以下危险因素可能与PLT减少症相关：初始高剂量的LZD（24mg/Kg）、低的CLcr（17.1-25.7ml/min）、高龄（70岁）。血红蛋白低（62g/L）。根据患者血小板减少和恢复的时间、无脾肿大出血及动静脉血栓形成的证据。推断该案例血小板减少症可能与免疫性相关。不足之处是患者拒绝骨髓穿刺。未能排除血小板减少与骨髓抑制增殖机制的关系。

建议。对于应用LZD治疗的患者。密切监测PLT计数和血红蛋白。尤其是肾功能受损的患者。因为肌酐清除率降低会导致药物积聚。LZD-CLcr降低与Hb降低之间存在很强的相关性。在LZD治疗期间密切监测Hb的变化可能会预防诸如PLT减少和贫血等不良反应的发生。如发生严重血小板减少症应及时使用替代治疗药物。