癫痫病|睡眠中癫痫性电持续状态的治疗进展

【摘要】 睡眠中癫痫性电持续状态是儿童期的一种特殊脑电图现象。是指非快速动眼睡眠中出现近持续性的癫痫样放电。可伴随不同程度的癫痫发作。并可导致患儿神经心理功能损害。如言语障碍、记忆障碍、学习能力下降、行为异常等。ESES的治疗原则是不但控制癫痫发作。同时需要消除ESES现象。使患者神经心理功能恢复正常。本文就近年国内外ESES的治疗研究进展作一综述。

【关键词】睡眠中癫痫性电持续状态；治疗；抗癫痫药物；激素；生酮饮食；免疫球蛋白；手术

睡眠中癫痫性电持续状态是一种特殊脑电图现象。1971年由Patry等首先报道。是指非快速动眼睡眠期出现的1.5-2.5Hz的持续或近持续性癫痫样放电。棘慢波指数（slow waves index。SWI）是指棘慢波持续时间占整个非快速动眼睡眠时间的百分比。1977年由Tassinari等引入用于评估ESES。国际抗癫痫联盟目前尚未对ESES的SWI予以量化标准。Tassinari等认为ESES的SWI需要达到85%以上。但各癫痫中心使用的标准不一。据报道有些甚至以25%作为诊断标准。

ESES以多种形式的癫痫发作、神经心理损害及其特征性脑电图为特点。具有年龄依赖性和自限性。多于4~5岁起病。10-15岁自行消失。据报道。大约有0.2%~0.5%癫痫患儿出现ESES现象。ESES根据病因可分为原发性和继发性。有报道继发性ESES的病因可能为脑性瘫痪、脑出血、脑积水、脑裂畸形等。ESES现象可以出现在一组不同病因、临床表现、预后的癫痫综合征中。称为ESES相关综合征。主要包括儿童良性癫痫伴中央颞区棘波变异型（atypical presentations of benign childhood epilepsy with centro-temporal spikes。ABECT）、获得性癫痫性失语（Landau-Kleffner syndrome。LKS）、慢波睡眠期持续棘慢波（epilepsy with continuous spike and waves during slow-wave sleep。CSWS）。得益于目前长程脑电图广泛使用。发现的ESES患者日渐增多。临床医生迫切需要加深认识ESES现象。做到早期诊断。早期治疗。最大限度改善患儿的神经心理损害。ESES的治疗原则不仅仅是控制癫痫发作。还需要消除ESES现象。改善患儿神经心理损害。目前ESES主要的治疗手段主要包括抗癫痫药物。苯二氮䓬类药物。类固醇激素和促皮质激素。免疫球蛋白。生酮饮食。手术治疗等。以下就近年国内外ESES的治疗研究进展分别作报道。

1.抗癫痫药物

目前已有大量传统抗癫痫药物及新型抗癫痫药物治疗ESES的报道。2015年。van den Munckhof等进行了一项列入了112篇文献共计575例ESES患者的荟萃分析。指出AEDs治疗ESES总体有效率为49%。其中认知功能改善有效率为40%。脑电图有效率为45%。由此可见。AEDs对ESES的治疗作用有限。值得注意的是窄谱抗癫痫药物如苯妥英、卡马西平、奥卡西平等可加重ESES患儿的发作。应避免对此类患者使用[7]。国内常见几种AEDs近年文献报道如下。

1.1丙戊酸

    丙戊酸（VPA）是广泛使用的广谱抗癫痫药物。可用于治疗多种癫痫综合征。但近年关于丙戊酸治疗ESES效果的相关报道差异较大。尽管如此。多数文献指出丙戊酸治疗ESES缺乏有效性。2015年De gerliyurt等报道对13例新诊断ESES 的患儿使用VPA作为单药治疗。平均疗程17个月。结果仅有2例患者有短暂的发作减少。但从远期来说。全部13例患儿均无ESES现象的缓解。2010年Liukkonen等研究提示VPA单药治疗不能改善ESES现象。Kramer等研究表明。在30例ESES患者中。VPA治疗对其中28例无效。另一方面。Inutsuka等则利用大剂量VPA（血药浓度大于100μg/mL ）治疗15例ESES患者。其中7例ESES现象消除且无不良反应。另有一侧报道使用VPA对7例ESES患者进行治疗。结果有7例患者发作减少50%以上 。脑电图明显改善。据此。目前对于VPA治疗ESES的疗效尚无定论。使用时应慎重。并密切观察患者疗效。及时复查脑电图。无效时及早更改治疗方案。

1.2左乙拉西坦

有大量回顾性或前瞻性的研究报道指出左乙拉西坦（LEV）可缓解ESES患儿癫痫发作。消除ESES现象并改善患者认知功能[11]。是目前被认为治疗ESES最有效的AEDs。Jin Chen等[15]一项研究纳入71例ESES患者并使用LEV进行治疗。剂量为30-50mg/kg/d。疗程为3-75个月。结果表明70%（35/50）患者发作频率减少超过50%（除去21例无发作仅有ESES的患者）。3-4个月后复查脑电图则表明45%（32/71）患者脑电图好转。其中7%（5/71）患者ESES消除。17%（12/71）患者SWI减少大于75%。21%（15/71）患者SWI减少大于50%。但直至随访的最后。仅有13例患者神经心理功能恢复至基线水平。据此。作者认为尽管对改善睡眠期放电现有有一定局限性。但LEV用于治疗ESES是安全和可能有效的。2011年Atkins 等针对LEV作为添加治疗的效果进行研究。研究纳入20例药物难治性ESES患者。给予45-50mg/kg/d剂量的LEV作为添加治疗。进行为期18-53个月的治疗。结果有11例患者获得脑电缓解。其中8例患者缓解期超过12个月。一项2018年最新的报道则是指出LEV对40例ESES患者进行治疗。随访1年后临床控制率为77.5%。脑电图改善率为52.5%。总之。LEV对ESES的疗效已被广泛学者证实。

1.3苯二氮䓬类药物

苯二氮䓬类药物同样常用于治疗癫痫及控制癫痫持续状态。常用药物为地西泮、氯硝西泮、氯巴占等。van den Munckhof等在其荟萃分析中指出该类药物用于治疗ESES有效率为68%。其中认知功能改善率为50%。脑电图改善率为59%。提示该类药物比其他AEDs有着更高的有效率。主要的不良反应易激惹、多动、睡眠障碍、肌张力减退等。发生率相对较高。可能影响其临床应用。文献报道用于治疗ESES的苯二氮䓬类药物主要有地西泮、氯巴占。

2015年Francois等报道了42例ESES患者接受了大剂量地西泮治疗。剂量范围为0.23-2.02mg/kg/d。睡前口服。并进行为期2年的随访。结果26例患者的睡眠放电现象得到了改善。其中69.5%（18/26）患者睡眠放电减少超过50%。个别患者出现新发神经心理问题。如记忆障碍、读写障碍、注意力下降等。药物最主要的不良反应包括睡眠障碍和易激惹。发生率分别为50%和57.1%。作者指出尽管地西泮可以改善睡眠期放电。但其不良反应同样不容忽视并需要进一步的研究。Fernandez等一项类似的研究列入了28例SWI>50%的患者。接受地西泮治疗3周后SWI平均水平从76.7%减少为40.8%。51.7%的患者发作减少超过50%。但有24.1%的患者出现不良反应。主要为过度镇静和多动。另有较早前的研究提示地西泮治疗复发率较高。如Inutsuka等研究中4例ESES患者中2例有效但随访期间出现复发。Kramer等[5]研究中有37.5%（3/8）患者地西泮治疗有效。但均出现复发。

另一种文献报道有效率较高的苯二氮䓬类药物是氯巴占。2015年一篇最新的回顾性研究列入59例ESES患者。根据病因学分为症状性及特发性两组。其治疗方案包括了AEDs、苯二氮䓬类药物、激素、免疫球蛋白、迷走神经调控。经分析其药物治疗方案及效果。作者指出不论在症状性组还是特发性组。疗效最显著的口服用药为氯巴占及左乙拉西坦。其中氯巴占有效率为（14/26）56%。其中4例联合VPA。3例联合LEV。2例联合免疫球蛋白。1例合用激素。笔者发现文献报道CLB治疗ESES有效的案例中多为CLB合并其它药物治疗。2013年Caraballo等报道CLB治疗有效率为77.7%（91/117）。其中86例为合并其它药物治疗。仅5例单药治疗有效。同作者次年报道CLB用于治疗LKS患者有效率为37.9%（11/29）。17.2%（5/29）单药治疗有效。20.6%（6/29）的患者则联合了其它用药。

1.3其他AEDs

国内常见的其他AEDs报道较少。Kramer等通过对30例不同病因所致的ESES进行治疗后指出托吡酯（TPM）、拉莫三嗪（LTG）无效。Değerliyurt A等一项对22例ESES患者的研究同样指出托吡酯无效。但国内有研究报道出相反的结果。孙浩等一项研究列入23例患儿包括男性13例。女性10例；起病年龄6-13岁。平均（6.5±1.6）岁。病程3 天至1年。予LTG进行治疗。从0.3mg/kg/d逐渐加量至3-6mg/kg/d。结果发现临床发作有效率达78%。脑电图改善率达69%。另有一项研究同样指出TPM治疗ESES有效。

2.类固醇激素

目前已经有大量国内外文献证实激素治疗ESES的有效性。用于治疗ESES的类固醇激素种类包括氢化可的松、甲基泼尼龙、促肾上腺皮质激素等。各家的用药剂量及疗程不一。目前尚未见有研究比较各剂型及用法的有效率差异。因此如何使用激素类药物治疗ESES尚缺乏指南共识。

2014年陈静等曾报道使用激素治疗82例归属不同癫痫综合征的ESES患者。其方案为静脉甲基泼尼松冲击治疗3天。口服氢化可的松4天为一疗程。3个疗程后予氢化可的松1-2mg/kg/d口服6个月。第一年的治疗中82.9%（68/82）的患者有效。各癫痫综合征有效率分别为不典型BECT81.6%（40/49）、CSWS81.4%（22/27）、LKS100%（6/6）。但随访1年后复发率为BECT 47% (23/49)；CSWS 59% (16/27)；LKS 50% (3/6)。目前国内多数研究激素治疗方案参照此方案并略有出入。

Pera等的激素治疗方案则为静脉使用甲基泼尼龙15-30mg/kg/d。连续3天。每月1次。连续4月一共12次用药。结果81.8%（9/11）的患者有效并无显著不良反应。

更早前Buzatu等则使用氢化可的松口服治疗44例ESES患者。其方案为首月5 mg/kg/d。第2个月4mg/kg/d。第3个月3mg/kg/d。随后9个月2 mg/kg/d。后逐渐减量维持治疗。总疗程21个月。有效率达到77.2%（34/44）。但有14例患者出现复发。

van den Munckhof等在其荟萃分析中指出激素治疗ESES的总体有效率为81%。其中认知功能改善有效率为78%。脑电图有效率为70%。显著高于常规的药物治疗。但是激素治疗复发率较高。并且可导致低钾血症、骨质疏松、向心性肥胖等多种不良反应。故推荐使用激素冲击疗法减少激素使用时间。降低不良反应发生率。同时鉴于其复发率及不良反应。激素治疗多于AEDs及苯二氮䓬类药物治疗失败时启动。激素冲击治疗起效较快。可显著减少SWI及改善患者认知功能障碍。推荐对已有认知功能缺损的患者开展。Shimrit Uliel-Sibony及Uri Kramer通过回顾性分析17例合并ESES的BECT患儿后。同样指出。出现认知功能障碍则需要考虑启动激素治疗。也有报道指出。对于单次治疗无效的患者。同样视情况可以激素冲击治疗数次。

3.生酮饮食

生酮饮食是一种高脂肪、低碳水化合物的特殊饮食方案。目前已越来越多地用于治疗难治性癫痫。近年有报道指出生酮饮食同样可用于治疗ESES。2009年Nikanorova等[29]报道了5例药物难治性ESES的患儿在服药的同时进行了生酮饮食治疗。随访2年后发现1例患儿ESES缓解。另有1例患儿SWI有轻度的减少。但他们的认知功能障碍并无改善。2015年Reyes等报道了12例ESES患者进行生酮饮食。经过18个月的随访后。58%（7/12）的患者依然坚持生酮饮食。其中1例发作缓解。脑电图恢复正常。1例发作减少75%-99%。脑电图改善40%-80%。2例发作减少50%-74%。脑电图改善20%-50%。3例发作减少不足50%。脑电图仍有频发广泛的放电。但作者没有报道关于患儿认知功能的改善情况。最近。Kelley Sa等回顾性分析了6个研究共计38例接受生酮饮食的ESES患儿。结果发现53%的患儿脑电图得到改善。41%的患儿发作减少超过50%。45%的患儿认知功能得到好转。但只有9%的患者脑电图恢复正常。上述研究提示生酮饮食可能是药物难治性ESES患者的新选择。但是其治疗启动时机及确切疗效尚需要大样本的研究进一步明确。

4.免疫球蛋白

    近年也有报道免疫球蛋白治疗ESES有效。2012年Geva-Dayan等[32]报道了免疫球蛋白治疗64例不同癫痫综合征的难治性癫痫。其中29.7%（19/64）患者有效。其中包括3例LKS中的1例。12例ESES患者中的6例。由此作者指出。免疫球蛋白可能不适用于所有癫痫患者。但它可能是一些癫痫综合征的治疗手段之一。尤其是ESES和West综合征。在此之前。Kramer等也报道过对9例ESES患者应用免疫球蛋白治疗。结果2个患者单药治疗有效。3个患者联合氯巴占有效。尽管如此。目前报道免疫球蛋白对ESES治疗效果的文献十分稀少。文献中所报道的病例也较少。尚需要更多的病例研究免疫球蛋白的疗效。

5.手术治疗

手术是难治性ESES患者的又一种选择。2011年Peltola等回顾性分析13例症状性ESES患者。经手术后随访2年。发现2例局灶切除术及1例大脑半球切除术ESES消失。癫痫样放电局限于一个脑区。8例行胼胝体离断术的患者中的4例行术后行脑电图检查。提示ESES的扩散范围及起源强度均减少。1例患者认知功能受损停止。3例患者智商值提高10以上且均大于75。Loddenkemper等同样报道8例症状性ESES患者（7例围生期脑梗死、1例大脑皮质发育畸形）。6例行大脑半球切除术。1例行局部切除术。结果全部患者ESES消失。认知功能得到改善。6例发作缓解。剩余2例发作减少。van den Munckhof等的荟萃分析表明手术治疗总体有效率为90%。其中认知功能改善有效率为80%。脑电图有效率为80%。并指出手术治疗是治疗ESES有效率最高的方法。尽管如此。一般认为手术治疗只能适用于具有脑部结构性异常并经过严格术前评估认为适合行手术治疗的患者。而全面性癫痫则是手术的禁忌症。最近Liu M等回顾性分析了76例行大脑半球切除术的癫痫患者。其中包括了11例不同发作类型全面性癫痫患者。27.3%（3/11）合并有ESES现象。随访发现72.7%的患者术后癫痫发作缓解。由此作者指出全面性癫痫可能不是手术治疗的绝对禁忌症。

值得注意的是多处软脑膜下横切术是用于治疗LKS患儿言语功能退化的一种手术方案。但有报道指出该手术可导致多种不良后果。最近Downes M等对照研究了35例LKS患者的治疗效果。患者分为2组。一组行颞叶下多处软脑膜下横切术治疗。另一组为非手术组。结果发现两组患者在言语功能、非言语功能、适应能力、生活质量方面均没有统计学差异。其言语功能随时间改善或恶化的比例同样没有差异。对此作者认为没有充分的证据表明多处软脑膜下横切术能够比非手术治疗提供更多的获益。

总结：

对于临床医生。治疗ESES的第一步是加强对ESES的认识并识别ESES患者。对好发年龄内出现言语功能障碍、记忆障碍、学习能力下降、行为异常等症状的患者应考虑到ESES的可能性并积极行睡眠脑电图监测。患者确诊ESES后应行头颅MRI检查明确是否存在脑部结构性异常。同时行神经心理学评估。治疗目标则是控制癫痫发作。消除ESES。改善患者神经心理损害。

综合多家文献的报道及我们的临床经验。我们提出了治疗的建议。对于新诊断ESES未接受过治疗患者。应首先启动AEDs治疗。近年来新型AEDs左乙拉西坦（LEV）在多个研究中均表明治疗ESES有效。是治疗ESES最有效的AEDs。因此建议首选LEV治疗。对于正在接受AEDs治疗的患者。注意慎用卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠、苯巴比妥等药物。因其既可以缓解ESES。也可能加重ESES。未服用过LEV的患者可考虑使用LEV治疗。对于丙戊酸钠、托吡酯、拉莫三嗪等药物。由于各家文献报道疗效不一。建议LEV无效时慎重选择。值得注意的是。ESES患者联合用药的情况下。减少药物的用量有利于ESES改善。此外。苯二氮䓬类药物的有效率更高。对于诊断时即已出现认知功能损害的患者。可考虑使用该类药物进行治疗。有报道显示。神经心理评估发现认知功能损害是启动大剂量地西泮治疗的指征之一。Pierangelo Veggiotti等则建议使用氯巴占作为ESES的首选治疗。

一旦AEDs及苯二氮䓬类药物治疗失败。就有必要尽早启动激素治疗。避免患者认知功能进一步恶化。且激素治疗期间仍需要维持AEDs治疗。目前不同文献报道激素剂量、用法、疗程不一。尚无一致共识。笔者所在医院激素治疗方案为静脉甲基泼尼松15-20mg/kg/d冲击治疗3天。口服醋酸泼尼松1.5-2mg/kg/d 4天为一疗程。3个疗程后予醋酸泼尼松1-2mg/kg/d口服6个月。大部分患儿可耐受并能获得疗效。激素治疗结束后。患者仍需继续服用药物治疗并定期随访。防止复发。

如激素治疗无效或患者不能耐受不良反应。则建议尝试采取进一步的治疗手段。手术治疗是文献报道最有效的治疗方法。对于有脑部结构性异常的患者应优先进行手术评估。大部分患者可获得立竿见影的效果。如治疗失败。仍可尝试生酮饮食、免疫球蛋白等手段。而对于病因不明的患者则建议先尝试生酮饮食、免疫球蛋白等疗法。

尽管如此。仍然有一部分患者（有文献报道为20%）经多种治疗方法后ESES现象仍无法缓解。认知功能恶化不断进展。未来仍需要有更多的研究进一步明确和完善ESES的治疗方法。