髓母细胞瘤|髓母细胞瘤的综合治疗及新进展

【摘要】髓母细胞瘤是4岁以下儿童最常见的一种脑肿瘤。75％髓母细胞瘤发生在16岁以下的患者中。成人髓母细胞瘤比较少见。髓母细胞瘤是儿童最常见的恶性肿瘤之一。占儿童脑肿瘤的18％左右。髓母细胞瘤是中枢神经系统恶性程度最高的神经上皮性肿瘤之一。属于原始神经外胚层肿瘤的一种。通常来源于小脑蚓部。也可以起源于外侧半球。WHO神经系统肿瘤分级属IV级。髓母细胞瘤按组织学分类包括经典型和促结缔组织增生型。最近髓母细胞瘤被分类为四个分子组;包括WNT组。Sonic Hedgehog（SHH）组。3组（G3）和4组 （G4）。目前采用的一线治疗髓母细胞瘤的方式是在手术最大化的切除肿瘤病灶基础上。再配合放射及化疗药物的治疗方法。目前的治疗方案髓母细胞瘤患者长期存活率达到了85％。然而。与目前治疗方法相关的复发风险以及给患者带来的神经系统、内分泌系统等功能的不良影响。使我们更加迫切寻求新的治疗方案。本文就对当前髓母细胞瘤治疗的新进展作一综述。

【关键词】髓母细胞瘤；治疗；新进展       

1.手术治疗

手术切除肿瘤是髓母细胞瘤治疗的首选方法。肿瘤的手术全切除是治疗髓母细胞瘤的根本目标。一般情况下。几乎所有的原位生长的髓母细胞瘤都能做到全切除或近全切除。随着新技术（神经导航、荧光介导、神经内镜等）的不断应用。大大提高了肿瘤全切除或近全切除的比例。也同样减轻了对正常脑组织损伤发生的概率。从而使神经功能得到最大程度的保护。对于髓母细胞瘤手术切除来说。枕下开颅手术是首选方案。手术中的一个关键步骤是保护第四脑室低。也就是脑干位置。当手术显微镜不可用时。放大镜有助于指导切除。使用Cavitron超声外科手术抽吸器（CUSA）已被证明是有用的。目前最常见和最安全的手术技术是使用马蹄形或三针头座的俯卧位。手术入路 :手术时常采用俯卧位 , 枕下后颅窝正中入路 , 切口上端在粗隆上2cm ,下端到C3棘突水平。去除骨瓣。H形剪开硬膜。切开小脑蚓部以充分暴露肿瘤,保护第四脑室底,显微镜下显露肿瘤与周围组织的毗邻关系,分块切除肿瘤。手术治疗髓母细胞瘤的主要目的在于保护神经功能的基础上尽可能地切除病变组织,解除病变对脑干的压迫和病变导致的梗阻性脑积水,延缓病情的进展改善临床症状。但是,在临床手术切除肿瘤过程中并非所有患者都能将肿瘤全部切除, 其主要原因包括：肿瘤向脑干浸润生长 (浸润于第四脑室底 )、肿瘤突向幕上、蛛网膜下腔种植。如果不能立即进行彻底手术。因肿瘤压迫导致的脑积水可行侧脑室分流术。脑脊液引流需要谨慎控制。以避免发生疝的可能。内镜第三脑室造口术（ETV）是侧脑室分离术的替代方法。但是它需要专业的训练和特异性的材料。然而。在切除术之前不再推荐系统地放置脑室腹腔分流术（VPS）。因为这些患者中的大多数在肿瘤切除后不需要分流。如果在肿瘤切除后脑积水持续存在。通常是由于第四脑室出口梗阻。这可以通过ETV和VPS来处理。术后常见并发症有皮下积液、缄默症、颅内感染等。几乎所有的缄默症都能在半年以内恢复到正常状态。发生缄默症的确切原因不十分清楚。可能与损伤小脑的齿状核有关。齿状核的损伤原因可能因手术直接损伤和静脉循环损伤有关系。

2.放射治疗

髓母细胞瘤是放射敏感性肿瘤。放疗仍然是最有效的术后治疗。传统的做法是照射全脑、肿瘤局部及全脊髓轴。术后放疗可以明显地延长病儿的生存期。全脑脊髓照射是因为髓母细胞瘤其倾向于通过脑脊液传播。目前对3岁及以上儿童的治疗方案包括最大安全切除术后使用光子同时辅助化疗的颅脊髓照射（CSI）。对于需要在3岁以前进行诊断的婴儿髓母细胞瘤。通常在手术切除后施用桥接化疗。直到患者年龄足以接受CSI。虽然常规的放射治疗可以有效地控制成神经管细胞瘤。但由于应用放射治疗导致的神经系统和认知后遗症是这种治疗方法的主要限制。一种改善髓母细胞瘤放射治疗的方法是以质子束为代表的通过改善照射特异性解剖部位。另一种方法是通过使用靶向放射性核素治疗来改善辐射场的分子特异性。质子束的在治疗方面较传统的放射治疗有诸多优势。比如具有较低的整体剂量和改善的剂量一致性。对于CSI。质子可以明显减轻对超出脊髓目标体积的结构的照射剂量。从而减少许多急性毒性。如恶心。呕吐。体重减轻和食管炎。也可以降低血液学毒性的严重程度。包括白血球减少症。血小板减少症和贫血症。这是在髓母细胞瘤接受化疗的患者中经常遇到的。溶瘤麻疹病毒（MV）可以选择性靶向和破坏髓母细胞瘤。MV-NIS是一种编码人甲状腺碘化钠协同转运体（NIS）的溶瘤麻疹病毒。具有向肿瘤部位提供靶向放射治疗的潜力。我们评估MV-NIS在体外对髓母细胞瘤细胞的功效并检查了它们在不同时间点掺入放射性碘的能力。发现在感染后48小时峰值摄取。 MV-NIS的作用也在局部和散播髓母细胞瘤的小鼠异种移植模型中评估。无胸腺的裸体在尾状核壳（局限性疾病）或右侧脑室（播散性疾病）中给小鼠注射D283med-Luc髓母细胞瘤。随后用MV-NIS处理。 这些小鼠的亚组在24、48或72小时后给予131 I的剂量。MV-NIS治疗本身和与131 I联合治疗。引起了治疗小鼠中的肿瘤稳定化和退化。并显着延长了其存活时间。发现131 I的小鼠将放射性碘浓缩在其肿瘤植入部位。此外。在MV-NIS治疗后24或48小时给予131 I的局部肿瘤的小鼠比仅给予MV-NIS的小鼠具有显着的生存优势。

除了传统的常规放射治疗方法外。三维适形放疗、调强照射治疗及立体定向放疗等新型放疗方式的应用。使放射治疗方案更加合理、更加安全。使靶区射线剂量分布最优化。同时对放疗靶区周围正常组织结构的保护最大化。有效的降低因放射治疗导致的神经系统和认知后遗症的发生率。

3.化疗

最新研究表明：髓母细胞瘤对化疗药物具有敏感性。化疗的适应症主要是针对高危病情的病儿或肿瘤晚期的病儿。目前没有标准的化疗方案。但已经使用了几种组合。包括长春新碱。环己亚硝脲、铂化合物、替莫唑胺、尼莫司汀、洛莫司汀等。对于一线化疗后复发或进展的患者。没有标准的治疗方法。常用的化疗方案为：长春新碱＋环己亚硝脲＋泼尼松。化疗的时间为放疗后。一般不主张在放疗前做化疗。应做放疗后的化疗。化疗药物引起的相关毒副作用同样也制约了化疗药物的应用。

4.分子靶向治疗

髓母细胞瘤的发生和发展过程均涉及到调节细胞增生的信号通道的改变。MB的四个主要分子亚群已被鉴定。其中之一是以SHH途径的活化为特征。临床前数据表明。SHH途径的抑制剂可能成为MB亚组患者的有价值的治疗选择。分析研究和其他遗传分析已经证实SHH通路参与了髓母细胞瘤发病机制。另外。SHH通路的抑制剂已经在MB中表现出功效。 Vistodegib成为第一个美国食品和药物管理局（FDA）批准的Hh通路抑制剂。基于在先进的BCC参与者的2期研究中观察到的抗肿瘤活性。 Vismodegib和其他靶向Hh途径的药物目前正在临床试验中测试。

4.1 生长抑素受体的表达已经在大多数成神经管细胞瘤患者中被鉴定出来。临床前的经验已经显示对生长激素抑制素类似物有一个明显的反应。由于已经显示这些肿瘤可能具有高生长抑素受体特别是亚型2受体（SSTR2）的表达。所以生长抑素类似物如奥曲肽可能在治疗该疾病中起作用。但是。迄今为止还没有足够的证据来支持这种方法。

4.2 PLK1是一种致癌基因激酶。控制细胞周期和增殖。使其成为髓母细胞瘤治疗的强有力的候选人。Joanna Triscott筛选了129个化合物的临床试验的图谱。使用小儿髓母细胞瘤模型。并确定PLK1抑制剂是抗髓母细胞瘤生长的最有希望的一类药物。PLK1小分子抑制剂BI2536抑制了具有高表达PLK1的细胞的自我更新；并没有抑制低表达PLK1的细胞。PLK1抑制剂阻止髓母细胞瘤细胞增殖。自我更新。细胞周期进程和诱导细胞凋亡。相反。正常神经干细胞的生长不受BI2536的影响。在具有与标准化疗方案Headstart相当的效力的髓母细胞瘤小鼠的试验中。BI2536延长了小鼠存活时间。

4.3 甲苯咪唑（MBZ）一种长效抗蠕虫药。与其他微血管抑制剂（长春新碱等）相比具有低毒性优势；甲苯咪唑是一种低分子量的亲脂剂。因此易于通过血脑屏障。MBZ作为血管内皮生长因子（VEGF）受体2（VEGFR2）的抑制剂。VEGFR2是介导VEGF作用的主要受体。Bai揭示MBZ在成神经管细胞瘤临床前小鼠模型中的抗血管生成作用及其对总体存活的可喜影响。该研究显示MBZ的抗血管生成效应令人鼓舞。其仅限于肿瘤新血管系统。并可能通过抑制VEGFR2激酶活性而介导。这些数据增加了对MBZ作为抗癌剂的认识。包括目前在临床试验中用作抗肿瘤治疗。

4.4MicroRNA（miR）是一种非编码小分子RNA能够负调控基因表达直接与3'非翻译区（UTR）

结合目标mRNA。导致翻译抑制或mRNA降解。通过调解他们的目标基因。miR已经被发现涉及各种细胞生物学过程。包括细胞增殖、细胞凋亡、细胞周期进程、迁移和肿瘤发生。已经在髓母细胞瘤中观察到各种miR的失调。这可能有助于该疾病的发展和恶性进展。例如。miR-192抑制软脑膜播散。通过抑制DHFR、整合素和CD47来抑制细胞增殖和锚定。从而抑制髓母细胞瘤。最近。据报道miR-206在髓母细胞瘤中作为肿瘤抑制剂起作用。在髓母细胞瘤组织和细胞系中miR-206水平显着下调。并且miR-206的过度表达有效地抑制髓母细胞瘤细胞的增殖。其通过抑制OTX2蛋白表达。因为一个miR有许多靶标。可能通过不同细胞类型的不同靶点发挥作用。所以在成神经管细胞瘤中是否存在miR-206的其他靶点还有待研究。

4.5帕比司他panobinostat（LBH589）是一种HD-HDAC抑制剂。各种癌细胞系显示出强烈的抗增殖作用。它也调节多样性细胞过程。包括DNA修复和蛋白质降解。在美国和欧盟。panobinostat已被批准用于多发性骨髓瘤的临床治疗。恶性脑肿瘤也可以成为panobinostat的目标。它可以穿透血脑屏障（BBB）。一种联合使用panobinostat的临床试验和贝伐单抗复发性胶质母细胞瘤已被完成。HDAC抑制剂panobinostat可以对MB软脑膜播种产生抑制作用。在体外。panobinostat通过ID3的下调和诱导神经元分化抑制MB迁移和粘附能力。在体内。panobinostat有效抑制了椎管内肿瘤细胞的播种并显着延长小鼠的生存。

基因治疗是将正常基因导入到靶细胞中。从而修复因基因病变引起的疾病。目前髓母细胞瘤在基因治疗方面仍旧处于实验治疗阶段 , 远不足以应用于临床研究。

5.其它治疗

溶瘤麻疹病毒（MV）可以选择性靶向和破坏髓母细胞瘤肿瘤细胞。麻疹病毒（一种负链RNA病毒）通过诱导被称为合胞体的多核细胞聚集体的形成来杀死细胞。所述细胞聚集体是由感染的细胞融合而产生的。使用髓母细胞瘤的原位模型。其中将细胞注射到免疫受损小鼠的大脑中。以延长注射动物的寿命。证明该病毒在体外和体内对髓母细胞瘤具有有效的抗肿瘤活性。MV-NIS是一种编码人甲状腺碘化钠协同转运体（NIS）的溶瘤麻疹病毒。具有向肿瘤部位提供靶向放射治疗的潜力。并且促进局部疗效高于单独MV所达到的效应。 除此之外。髓母细胞瘤化疗药物通过鞘内注射的方式来延长药物作用时间。增加脑脊液的局部化疗药物浓度。从而来增强化疗药物的治疗效果。

除以上治疗方案外。还有干细胞治疗、中医治疗等。

6.总结

目前以手术辅以放射和化疗的方案使髓母细胞瘤患者的预后有所改善。但是婴儿和复发及难治的患者仍然充满了挑战。放化疗引起的副作用严重影响了髓母细胞瘤患者的预后情况。亟待新的治疗方案来缓解目前治疗方案引发的神经系统、心理及生理后遗症。其他的治疗方法尚处于临床试验阶段。疗效尚不确定。