髓母细胞瘤中的研究新进展

　　髓母细胞瘤(MB)是一种起源于原始神经外胚层的后颅窝恶性肿瘤，且易与脑脊液播散一起发生。最近的研究表明它来源于小脑外胚层。脑瘤是儿童最常见的颅内恶性肿瘤，占儿童小脑瘤的40%以上，在成人中发病率较低，仅为0.4%~1%。该文对EGFR在MB中的作用作一综述。

　　1.细胞内表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)研究进展。

　　EGFR是一种蛋白质，它横跨细胞膜，一端位于细胞内部，另一端突出细胞外部。这个位置允许受体与细胞外的其它蛋白质(称为配体)结合，并接受细胞外的信号。该EGFR至少结合了7种配体。另一种表皮生长因子受体蛋白(二聚体)在配体与EGFR结合后激活，这一复合体可触发细胞内的信号通路，从而促进细胞生长、分裂和存活。

　　作为具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体，EGFR参与调节某些蛋白的活性，并调节肿瘤细胞的生长。EGFR抑制剂是ErbB-1或HER-1，对细胞生长有抑制作用。该抑制剂能阻断EGFR信号，抑制细胞生长分裂。有些肺癌患者体内含有这种“EGFR”基因，叫做“遗传性EGFR突变”，这可能是肺癌风险增高的原因。迄今为止，只有几个家族携带了遗传的EGFR突变。

　　EGFR的结构、功能及其在肿瘤发生中的作用。

　　在细胞增殖、存活和分化的调控中，细胞信号转导起着重要作用。由于其高度的特异性，细胞信号转导的改变有可能导致肿瘤的发生，因此必须对其进行严格的调控。

　　在细胞通信过程中，细胞表面受体发挥了重要作用，其中最显著的一类是ErbB家族，其受体为酪氨酸激酶，包括表皮生长因子受体或2HER,EGFR,ErbB,ErbB1,ErbB2,ErbB3和ErbB4。这类受体的调控是一个复杂的信号网络，影响着许多肿瘤细胞增殖、分化和转移。EGFR在许多上皮细胞中被异常激活，EGFR的信号传导可促进肿瘤细胞的存活。在EGFR下游，由于基因的扩增、过度表达或突变及信号转导途径的改变，导致基因表达异常，从而导致多种癌症。

　　当前的研究结果支持EGFR作为重要治疗靶点。该研究发现，在前列腺癌等不同上皮细胞恶性肿瘤的患者中，所有ErbB受体均检测到特异性免疫反应，而且乳腺和甲状腺转化细胞中均有自分泌环。EGFR通过结合四种不同的配体而被激活，其中以EGF和TGFα最为常见。与ErbB受体家族的其他成员进行配体结合后，ErbB2优先与ErbB2形成同向或异向复合物。配体结合和二聚可导致胞质内区域的自磷酸化和MAPK/ERK等细胞内分子的活化(磷酸肌醇-3激酶调节细胞增殖和存活)，以及磷酸肌醇-3激酶途径的激活，调节细胞增殖和存活。EGFR的泛素化作用是在自磷酸化引起活化后靶向内化的。

　　受体复合体一旦内化，就保持了活性，但最终会降解或再循环到溶酶体内的质膜。但许多研究表明，EGFR在EGF刺激后能从胞质进入细胞核，并起到转录辅助因子的作用。EGFR缺乏DNA结合域，而核EGFR与其它转录分子，如信号转导子、激活因子3等发生物理相互作用，激活基因表达。这一作用在EGFR的活化、降解和再循环之间进行，产生受多种因素调节的复杂信号，如配体类型、基因转录等，调节EGFR依赖的反应(增殖、存活、粘着、分化和迁移)。EGFR活化后产生的不同生物学效应及其信号转导调控可能与其在细胞内转运的基因表达和对受体活化后个体通路的调节有关。

　　三、EGFR是一种多功能调节因素的中枢神经系统肿瘤。

　　中央神经系统肿瘤是儿童中最常见的肿瘤，但是很少有大量的随访分析。在胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)和MB中均有表达。但是，EGFR家族成员的表达与MB、幕上原始神经外胚层肿瘤(Primitiveneuroectodermaltumor,PNET)以及预后的相关性(glioblastoma,GBM)仍不清楚。高表达EGFR对MBs、GBMs和PNETs预后不利，提示这三个中枢神经系统肿瘤亚型可能是潜在共同机制。

　　对儿童中枢神经系统胚胎瘤、髓母细胞瘤进行个体化治疗和大量数据分析仍是一项挑战。应用EGFR表达及基因扩增方法，对中枢神经系统肿瘤细胞的临床特征进行了多因素多因子回归分析。与PNET相同的GBM和PNET预后因子，即EGFR蛋白的超表达作用与未放疗相当。由于肿瘤病例较少，EGFR过表达不影响GBM和PNETCox回归值。

　　四、EGFR在MB发生发展中作用研究进展。

　　EGFR是1型ErbB家族中的一个成员，也是在细胞表面存在的一个受体。脑后颅窝恶性肿瘤是一种机制复杂、多因素参与的后颅窝恶性肿瘤。Clifford等报道EGFR在髓母细胞瘤中有明显高表达，且与肿瘤的分化程度密切相关，但其上游基因调控机制尚不清楚。EGFR的配体包括两种蛋白质(amphiregulin)、betacellulin、结合肝素(heparin-binding)、表皮调节素(epiregulin)、表皮生长因子(epidermalgrowthfactor,EGF)、转化生长因子a(transforminggrowthfactor-a,TGF-a)和epigen。

　　与配体结合后，EGFR发生同源或异源二聚，促使受体酪氨酸磷酸化而激活，从而激活下游信号通路，乙基甲基酮和细胞外信号调节激酶(ethylmethylkinase-Extracellarsignal-regulatedkinases,MEK-ERK)及蛋白激酶(phosphoinositide3-kinase-proteinkinase-mechanistictargetofrapamycin,PI3K-AKT-mTOR)，等等。

　　EGFR和下游信号通路激活能促进肿瘤细胞的增殖、低分化、血管生成、浸润和转移，并能抑制凋亡，在许多肿瘤的生长和发展过程中发挥重要作用。另外，EGFR在大肠癌、胃癌、膀胱癌和骨肉瘤等多种肿瘤中高表达。EGFR的高表达与肿瘤的发生、发展及不良预后有密切关系。

　　miR-133b的MB细胞株过表达，对EGFR表达有靶向抑制作用，进而抑制细胞增殖、细胞周期、迁移、侵袭和促进凋亡。除研究EGFR外，还进行了对低剂量辐射调控儿童髓母细胞瘤的外源性免疫研究，结果表明，大部分脑肿瘤都浸润于肿瘤抗原反应性T细胞和免疫效应细胞。而髓母细胞瘤对肿瘤抗原反应性T细胞和免疫作用细胞均为非反应状态。而且，肿瘤细胞通常表达的I类主要组织相容性化合物(MHC)(人类白细胞抗原)很少：A、B、C、β-2-球蛋白/II类MHC(HLA-DR,HLA-DP,HLADQ)分子，标准免疫治疗不能根除髓母细胞瘤肿瘤的生长。

　　分别在MHCI和II类分子上增强，分别刺激CD8+T淋巴细胞毒性；