树突状细胞疫苗杀伤恶性胶质母细胞瘤,脑胶质瘤

                                                                                Wheeler CJ.

    在过去的20年中。尽管对于各种不同类型肿瘤的治疗方法已有了重大进展。但是恶性原发性脑肿瘤（神经胶质瘤）患者所面临的悲观前景依然没有改变。基于树突状细胞（DC）的疫苗疗法代表了一种新的治疗恶性胶质瘤的试验研究方法。在过去的8年中。对神经胶质瘤患者的临床和相关研究结果表明。DC疫苗能够为脑肿瘤患者带来一种低毒性、具有潜在效力的治疗方法。因而具有十分重要的应用前景。但是确定这种疗法的临床有效性。并且使其能够真正反馈到临床为患者所使用。依然是目前面临的主要挑战。本文的目的就在于通过讨论如何在技术、组织和管理的层面上进行改进。使得这些挑战中的一些问题或许可以得到解决。并提供一种观点。即当这些改进完成时。疫苗治疗如何可以逐步发展起来。从胶质瘤疫苗试验结果中所获得的成果。或许可以更普遍地为整个癌症疫苗领域提供服务.

    神经胶质瘤是致死率最高的肿瘤中之一。这种致命性肿瘤最常见的是IV期星形细胞瘤或多形性胶质母细胞瘤（GBM）。治疗GBM的最有效地标准疗法是手术切除后施以放疗和化疗。但这种治疗方法并不能有效地改善患者的临床治疗结果。GBM确诊患者的平均生存期大约为15个月。只有不到5%患者的生存期能够超过两年。因此。当前迫切需要找到针对GBM的毒性更低、疗效更高的治疗方法。

    治疗性疫苗接种。特别是DC疫苗。代表了一种新的GBM治疗方法。DC疫苗的迷人之处在于这些最有效的免疫刺激者能够激活适应性免疫T细胞。后者又能在细胞水平上以精确地特异性监视外周组织。包括中枢神经系统。激活的T细胞具有额外的潜力能够在疫苗注射后的较长时期内。通过提高反应的速度和强度从而增强二次记忆反应。这对于有效地根除那些逃过手术切除、导致肿瘤复发、只有在显微镜下才可见的弥散性GBM肿瘤细胞是至关重要的。

     在I期和II期的早期GBM患者中进行的DC疫苗试验显示出了轻度的副作用。包括局部皮疹以及感冒样症状。但同时也在大多数患者中诱导产生了抗肿瘤T细胞反应。在GBM患者中进行的多个DC疫苗试验。已持续不断的给出了喜人的结果和毒性最低的报道。并且40~70%患者的生存期超过了2年[1-7]。此外。目标肿瘤的缩小。特别是接种完疫苗再进行化疗之后。仍在继续观察之中。已经显示出了DC疫苗的临床疗效与化疗的协同作用[8-10]。

    几项非中枢神经系统肿瘤的研究已经报道了在DC免疫接种之后。免疫学和临床指标之间存在的定量相关性[11-13]。T细胞反应能够直接改善肿瘤患者状况的理想证据可能是疫苗诱导的T细胞反应和临床结果之间存在的一种持续（不断改善的）相关性。在这一方面。最近一项II期DC疫苗的研究提供了关于在GBM患者中临床和免疫学指标改善之间的相关性的证据[9]。这使我们对开发出能够至少针对一些人类肿瘤的有效的疫苗疗法重新燃起了希望。并且提示我们为GBM患者研发疫苗的免疫学靶标或许可以很快获得。然而。如果这样的希望想要转化为现实的话。将会遇到大量的困难与挑战。

    首先。在早期胶质瘤DC疫苗试验中得到的那些有前途的发现。现在必须能在临床随机对照试验中进行验证。目前与非中枢神经系统肿瘤患者相比。GBM患者的群体数量还是相对较小。III期疫苗试验结果相对缺乏。这使得任何一个单独的机构想要进行更大的临床试验时将无法招募到足够多的受试患者。因而迫使其必须付出的高昂代价去做多中心试验。如果没有足够的企业赞助的话。多中心III期试验是很难进行的（如果试验能够开展的话）。而且这些赞助企业会要求所赞助的项目有良好的商业化潜力。目前GBM DC疫苗的生产对每个患者来说都是个性化的。大多数常见的结合性DCs是从患者自身的血液中分离得到的。以其自身的肿瘤裂解物作为抗原。这种结果导向的生产过程要求具有外科学、血库、细胞培养、质量控制和cGMP/管控等专业技能的相关人员的通力协作。而这些人员可能同时存在于大型的学术性医疗中心。对于组织和协调这个跨越好几个机构的合作团队的前景预期。以及生产细胞产品相对较高的代价。可能会在更深的层面上打击相关机构开展III期试验的积极性。监管环境也会对这个问题产生影响。尽管DC疫苗Provenge/sipuleucel-T产品的功效已在前列腺癌患者的随机对照试验中得到证实。但美国FDA一直不愿加快对其的审批。肿瘤疫苗相关团体都在热切的等待下一步FDA在2010年年中对Provenge的审批。可以毫不夸张地说。作为第一个治疗性癌症疫苗。它的批准将会改变整个免疫治疗领域的现状。特别的是。这样一个结果将很可能会激起相当多的公司对于DC疫苗的兴趣。总之。推动针对GBM的DC疫苗治疗进入下一个发展阶段的主要挑战在于证实它的临床有效性。而这又和潜在的诸如企业资助、技术的、组织的、管理的种种困难的问题有错综复杂的联系。解决这个难题必须同样的针对这些问题进行。

    在本篇评论中。常规的和/或备选的补救方法是能够预见的。首先。应该接受的一点就是Provenge/sipuleucel-T的FDA监管批准是不能百分百的得到保证的。在这种情况下。可以确信的是。FDA不愿意批准标记为“疫苗”的新治疗方法的潜在原因。与大量民众对于对抗感染性疾病的预防性疫苗安全性的巨大担忧有关。在这一热点问题上中。参与了治疗性疫苗开发的科学家和临床医师有特殊的责任去教育民众和政府关于肿瘤疫苗的安全性和好处。尽管如此。但这种策略实质上仍是一个长期的过程。为防止万一Provenge没有获得批准的情况出现。备选方案就必须是经过深思熟虑的。

    如果FDA对Provenge的审批进程被放慢了或干脆被搁置起来的话。我们还是有科学的手段可以用来提高人们对GBM疫苗的热情。例如确有脑肿瘤的恶性度等关键特性能够显著地被T细胞的激活所遏止的证据。即使是在没有可靠的III期临床试验数据的情况下。仍可令人信服的提高人们对GBM疫苗的热情。这样的证据很有可能来自使用微阵列或相关技术对整体脑肿瘤基因分析的结果。潜在的免疫学指标已经存在于许多GBM微阵列数据库之中。并且已经对GBM的病理学详细信息做出了贡献[15。16]。进一步的研究将会从人群中分辨出能够从DC疫苗受益的基因亚群。并且提供免疫指标如何与GBM治疗敏感性、恶性程度以及预后具有相关性的深入见解。例如。GBM患者中免疫和化学敏感性指标之间的关系能够证实DC疫苗接种与化疗之间明显的协同作用机制[8。9]。此外。免疫力对于肿瘤消退的关系显示出干细胞样的基因表达能够得到阐明[17。18]。全球性的遗传分析可能因此提供了一种方法来测试是否在以前从未发现的细节上。免疫影响了多个GBM表型或被多个GBM表型所影响.

    相对而言。在技术和/或关注度上的改进同样能够像强化科学界对GBM DC疫苗的热情那样。强化企业界对GBM DC疫苗的热情。例如。无需使用肿瘤裂解物。能够在提高抗原纯度的同时。显著地降低DC疫苗的生产代价。使得精确地免疫监控成为可能。虽然作为范例的单一抗原疫苗的临床测试正在进行之中。而且是能够普遍表达在GBM细胞上。对肿瘤生长是必不可少的单肽链抗原。不幸的是。目前研究依然没有鉴定出来[19]。在这一点上。合成多肽抗原鸡尾酒或许是一种有效的折中方法。评估这种方法可行性的临床研究也正在进行之中。

“最近一项II期树突状细胞疫苗的研究提供了在多形性胶质母细胞瘤患者中。临床和免疫学指标之间具有改善相关性的证据”

    在接种疫苗之后。建立最好的免疫学监控策略。能够增强企业界和学术界对DC疫苗技术优化的热情。因为。这也将深刻的影响到临床治疗的利益分配。当前在肿瘤免疫治疗中对于免疫监控共识的缺乏。可能是受到非中枢神经系统的肿瘤疫苗试验中。免疫指标和临床结果之间相关性严重缺乏的影响。在这种情况下。在近期GBM疫苗试验中。免疫分析和临床参量之间的相关性能够令人信服的指导更有益的免疫监控手段的发展。因此。相关免疫效应的进一步研究正在进行之中。

    为了增加治疗性癌症疫苗的可获得性。最终的技术进步可能会发展为和DCs有同样效果的、基于分子的技术转向。通过给予合成性抗原加上内源性DC促进因子。如TLR激动剂或热休克蛋白。调动和激活体内针对肿瘤抗原的内源性DCs。可能最终能使这个成为可能。但是它们的发展还只是处于早期阶段。基于这一点。可以预测的是。在未来5年。胶质瘤疫苗可能获取最大的突破性扩张。将对现有的生产模式和超越学术性医疗中心进行整合、优化和适应。总的来看。将通过建立关键的制造业、质量控制及与DC疫苗免疫监控功能有关的集中设施。进行更大规模的临床合作来实现。

    当然能够提供令人信服的证据证明DC疫苗及T细胞激活能够显著地改善GBM患者的临床指标。该领域就有理由期待公众对免疫治疗有更大程度的接受。这主要是由于目前可以采用的针对该种疾病的毒性最低、效果明显的治疗方法缺乏。公众的接受度将包括对晚期临床试验有更多的资金支持。伴随着关键部分的集成化细胞生产实体的增加。将在技术上和结构上缺陷的最小化提供了条件。我们还应该期待在疫苗科学界提供胶质瘤患者的免疫系统发生了哪些错误。接受免疫接种后获得了哪些有意义的免疫学指标的改变。即使在可靠的临床结果缺乏的情况下。仍然可以证明。免疫治疗的有效。这将是一个更加安全的策略。因为在这一患者群体中。有很多种方法可导致抗肿瘤免疫的失败[20-22]。相反。在GBM患者中只有少得可怜的方式在抗肿瘤免疫中获得成功。阐明并确认它们。可以使我们更进一步强化对GBM的免疫治疗。同样在科学界还有一个更加微妙的转变。即从研究肿瘤如何阻止有益的抗肿瘤免疫的诱导。到GBMs如何获得针对免疫活性的抵抗力。因为肿瘤很容易获得抗性。这也是能够预料到的。在理想的情况下。这样的设想方案会导致未来5年内GBM免疫治疗的逐步完善。在这个意义上。我们期待对GBM的治疗。而不是对GBM的发病人口统计。从而达到对疾病预后的预测。

短评：

该文重点描述了DC疫苗针对胶质瘤免疫治疗的过去、现在和将来。由于该文发表于2010年4月。早于美国食品药品管理局（FDA）批准Provenge (sipuleucel-T)作为一种治疗晚期前列腺癌的DC疫苗。为晚期前列腺癌患者提供一种新治疗选择。这标志DC疫苗。即自身细胞免疫治疗进入癌症治疗。正如作者所预期的那样。FDA批准Provenge激发了基础医学和临床医学探索肿瘤DC疫苗的热情。本文针对GBM的DC疫苗的相关讨论也确定进一步研究的方向和亟待解决的问题。附属医院神经科学转化医学中心目前开展的胶质瘤干细胞的DC治于也是基于GBC-DC疫苗的创新性研究。有效激活的T 淋巴细胞不但靶向肿瘤细胞。而且靶向可产生异质性肿瘤细胞的肿瘤干细胞。以清除手术残留的、放化疗逃逸的肿瘤细胞。