外来体在胶质瘤诊断和治疗中的研究进展

　　外泌体是一种由体细胞代谢，尺寸为30～100nm的小囊泡，其中带有脂类、蛋白、mRNA、miRNA等生物活性化学物质，可根据与靶细胞蛋白激酶融合或水准传送生物活性化学物质而充分发挥分子生物学作用。近年来研究发现外泌体中包括的蛋白、核苷酸等生物活性化学物质，在肿瘤发生、发展趋势、侵蚀和迁移中具备关键功效，在神经中枢疾病，特别是在脑胶质瘤发病机制、确诊、治疗及愈后预测分析层面的科学研究，已变成外泌体科学研究网络热点。

　　1.外泌体的生长习性

　　JOHNSTONE等1983年在科学研究未成熟红细胞向成熟红细胞转换时，从羊血细胞上清液中分离出来到一种小囊泡，该囊泡为脂类双层构造，外观设计正圆形或杯状，最开始觉得是用于排出来体细胞内不必要的转铁蛋白蛋白激酶，并取名为外泌体。2007年RAPOSO等根据科学研究第1次分离出来纯化外泌体中的遗传信息（包含mRNA及miRNA等），并证实外泌体被身体体细胞摄入后，其中遗传信息能够充分发挥分子生物学特异性。外泌体的产生起源于体细胞凹陷发芽产生的初期胞内体，接着以内吞体装运复合体及一些有关蛋白质的管控下，初期胞内体慢慢完善为末期胞内体，随后再度向内发芽并掉下来产生内囊泡，好几个腔内小囊泡组成多泡体，多泡体在GTPase家族RAB酶调整下，与细胞质结合向外部代谢腔内囊泡，腔内囊泡即是外泌体。

　　身体体细胞释放出来外泌体进到外自然环境后，距离较近的可立即被受体细胞消化吸收，距离很远的由旁分泌方式消化吸收，另一部分在身体循环系统，根据内分泌失调方式被消化吸收。外泌体可充分发挥体细胞间信息的传递功效：①在体细胞中间传送蛋白激酶。②与体细胞表层配位融合立即刺激性靶细胞。③根据其中的mRNA、miRNA等遗传信息向靶细胞信息传递。④向靶细胞传送功能蛋白或化学物质。迄今为止，在外泌体中已发觉约4万种蛋白，3000种RNA，2800种miRNA及1000种脂质构造。2007年，VALADI等初次证实外泌体中RNA及miRNA的存有，THAKUR等发觉外泌体带有平稳的双链DNA构造，强调其很有可能变成确诊癌病的生物标志物。

　　2.外泌体的临床医学运用

　　现阶段，外泌体的临床医学应用研究关键集中化于外泌体做为微生物标识物及在药品媒介层面的运用。外泌体內容物与来源于体细胞一样，并能体现来源于体细胞的生理学与病理学情况。此外，外泌体做为微生物标识物具备下列特性：标本采集容易得到，检验便捷，转变比较早与损害较小。因尿里标本采集较非常容易获得，因此现阶段有关微生物标识物的科学研究大多数集中化于尿里来源于的外泌体。研究发现：急性肾损伤患者尿里来源于外泌体的胎血蛋白A成分较一切正常群体高于50几倍，且比检验尿中肌苷酸更灵巧。

　　外泌体做为微生物标识物具备较多优点，但仍有几个方面必须留意：①外泌体內容物成分较少，必须对合理內容物开展聚集。②外泌体分离出来和提纯是现阶段科学研究的重要。外泌体是一种纯天然脂质体，被觉得是最理想化的药品媒介：①外泌体为本身化学物质，能躲避寄主人体免疫系统，能被靶细胞非特异消化吸收。②可负荷绝大多数生物活性化学物质。③在身体药物半衰期较长，药品也可以在身体维持一个较长的药物半衰期进而可以提升功效。④可与靶细胞质结合将化学物质运输至靶细胞。⑤外泌体本身具备定项归巢工作能力。⑥外泌体能开展膜装饰，进而提高体细胞非特异靶向治疗功效。

　　3.外泌体在脑胶质瘤科学研究中的功效

　　3.1提高脑胶质瘤抗细胞凋亡工作能力

　　肿瘤干细胞代谢的外泌体，不但可根据肿瘤干细胞乙肝表面抗原诱发人体造成抗癌免疫反应，还可根据诱发人体造成免疫应答、自身免疫病、迁移促瘤生长发育的蛋白质及核苷酸等层面，推动肿瘤发生、发展趋势。WELTON等在科学研究脑胶质瘤体细胞时发觉，从肿瘤干细胞上清液中分离出来出的特异性蛋白及遗传信息，可被相邻一切正常体细胞摄入，并可表述促毛细血管新生儿蛋白质，推动肿瘤生长及侵蚀，造成 恶性肿瘤免疫逃逸。另有研究发现：一切正常表述PTEN的肿瘤干细胞在头部移栽时，其PTEN表述会减少，当从头部再次提取后，其PTEN表述水准会修复到以前水准。

　　进一步研究发现：肿瘤干细胞迁移到头部后可被神经系统胶质细胞代谢的外泌体所更新改造，外泌体带上的miRNA-19a可靶向治疗肿瘤干细胞内的PTENmRNA进而危害肿瘤干细胞内PTEN蛋白表述水准，从而危害CCL2和NF-κB等转录因子，推动恶性肿瘤细胞的增殖，提高肿瘤干细胞的抗细胞凋亡工作能力，根据所述很有可能体制经神经系统胶质细胞诱发，肿瘤干细胞融入并更新改造部分微自然环境，为其迁移移栽和产生迁移灶出示自然环境基本，进而推动恶性肿瘤脑转。一样的体制在COSTA-SILVA等科学研究胰腺肿瘤来源于的外泌体时也获得确认。

　　3.2有利于手术前确诊及愈后分辨

　　外泌体中包括的蛋白、miRNA等化学物质，可体现代谢体细胞的生理学、病理学及作用情况。因脑部周边普遍存有脑组织，脑组织变成搜集外泌体的关键来源于。2012年STREET等搜集腹主动脉瘤患者脑组织，并从这当中获取到外泌体，因那时候需要的脑组织量很大，进而限定了发展趋势。伴随着外泌体科学研究深层次，及其分离出来方式 改善，现只需10ml脑组织便可开展有关蛋白组学或核苷酸定量分析法。除此之外，检验外泌体还具备微创、平稳、敏感度高优势，使外泌体在脑胶质瘤科学研究有显著进度。

　　2014年MANTEROLA等搜集30例诊断恶变胶原纤维母细胞瘤患者及30例平常人血清蛋白外泌体，运用基因分析技术性挑选出表述差别较大 的miR-574-3p、miR-320及RNU6-1，另外确认：独立RNU6-1或协同好几个miRNA可非特异确诊恶变胶原纤维母细胞瘤。科学研究一样确认：血清蛋白或脑组织外泌体中的恶性肿瘤特异性RNA可做为中枢神经系统恶性肿瘤的生物标志物，用以检测病症进度及预测分析愈后。此外，心脑血管内皮细胞、间充质干细胞美容等非肿瘤干细胞代谢的外泌体，有希望变成确诊及检测脑部肿瘤愈后的新方式 。

　　3.3做为药品媒介靶向治疗治疗

　　神经中枢系统软件解剖学构造独特、繁杂，基本药品难以透过血-脑组织天然屏障，不能够合理抵达脑部。外泌体为脂类小囊泡，能随意透过血-脑组织天然屏障，且由身体自身造成，具备躲避寄主人体免疫系统及药物半衰期长等优势，有希望变成治疗神经中枢疾病的新方式。目前针对外泌体治疗病症的运用有2种：①运用基因工程技术技术性协商外泌体带上基因表达。②运用物理学方法立即把药品导进外泌体。ALVAREZ-ERVITI等根据静脉输液带上siRNA遗传基因的外泌体，减少小白鼠脑部相对基因的表达。

　　2011年ZHUANG等把姜黄素加载外泌体中，经鼻注入治疗本身免疫性脑炎细胞模型，发觉外泌体能够快速根据嗅球抵达脑部，并被小胶质细胞摄入，充分发挥抗感染功效，而对照实验单纯性姜黄素及单纯性外泌体给药并无显著功效。2015年YANG等在科学研究斑马鱼脑部肿瘤实体模型时，依靠脑内皮细胞外泌体带上抗癌药物，也确认外泌体可成功根据血-脑组织天然屏障充分发挥抗癌实际效果。因而，外泌体可做为一种理想化的新式给药媒介，经静脉血管、鞘内或经鼻注入治疗神经中枢疾病。现阶段，运用带上高滴度抗原体的细胞凋亡体细胞外泌体，治疗反复性恶变胶质瘤Ⅰ期临床研究已经开展。

　　4.未来展望

　　目前的科学研究仅为大家解开外泌体在脑胶质瘤作用机制的面具，但仍有很多难题亟需探寻。在脑胶质瘤产生、发展趋势的不一样环节，外泌体內容物是不是会发生改变?是不是可以寻找外泌体的非特异靶标，阻隔其推动脑胶质瘤的功效?脑胶质瘤产生离不了与微自然环境的相互影响，除脑胶质瘤体细胞代谢的外泌体外，别的体细胞来源于的外泌体在脑胶质瘤产生、发展趋势中是不是也具有了一定功效?这种均有待进一步科学研究。