恶性胶质瘤：简化复杂性

所属栏目：恶性胶质瘤发布时间：2020-04-15 18:58:43

　　在过去的15年中，至少有两项主要发现对我们对胶质母细胞瘤（GBM）的个体发育和生物学的理解产生了重大影响。第一个范式变化来自以下证明：GBM遵循分级的发育过程，从原始的肿瘤/神经胶质“干样”细胞（GSC）开始，类似于神经发育过程。与正常的神经干细胞（NSC）一样，GSCs也具有自我更新的能力，并能够产生分化更多的后代，从而可以概括肿瘤表型的整体。

　　第二个范式的变化伴随着GBM的基因组学和表观基因组学表征，证明神经胶质瘤可以分为IDH1/2基因有无突变的肿瘤，并证明了它们具有戏剧性的基因组和表观基因组间的肿瘤内和瘤内异质性。最初的希望是，有了一个更易于管理的框架来理解GBM突变态势的多样性，这一证明是通过将大量的GBM可以分为三个主要的转录组而进行的（前神经，间充质和经典；参考文献。从大块组织进行的此类分析很好地展现了GBM生物学的概况，但尚未阐明这些肿瘤的真正细胞结构。

　　现在，最近的一系列在单细胞转录组水平表征人脑胶质瘤的研究已经开始研究人脑胶质瘤的细胞结构。在这些之中最重要的深刻的是谁评估了主要的人类神经胶质瘤亚型包括蜂窝妆的一系列苏瓦和他的同事研究IDHwild型，IDHmutant和H3K27Mmutant中线胶质瘤。这些研究表明，IDH突变和H3K27M神经胶质瘤由循环的干样亚群和两个分化的亚群组成，这些亚群的转录程序类似于分化的少突胶质细胞和星形胶质细胞。两种肿瘤的类型在神经发育状态和干细胞祖细胞数量方面（NSC样与少突胶质祖细胞样）大不相同。

　　相比之下，IDH野生型GBM似乎较少表现为分层的神经发育样结构，而更多地表现为至少四种细胞状态（星形细胞样（AC样），间充质样（MES样）共存。），少突胶质祖细胞样（OPC样）和神经祖细胞样（NPC样）]，大致概括了最初描述的全肿瘤转录组状态；每个都针对特定的基因组畸变进行了充实，但没有定义。尽管这些状态中的每个状态共存于单个GBM中，但是在任何给定的肿瘤中，一个状态都倾向于在其他三个状态中占主导地位，这可能解释了在批量检测时该肿瘤的转录组分类。有趣的是，似乎来自任何状态的细胞都产生了可以概括原始肿瘤状态构型的肿瘤，这表明给定肿瘤的基因组/表观基因组格局可能会将其偏向特定的细胞状态分布。

　　在这个新的框架内，Wang及其同事进行了一项研究，该研究解决了以GSC人群及其整体本体为代表的神经胶质瘤的各种转录亚型之间相互关系的关键问题。Wang及其同事使用单细胞RNA测序和单细胞测定法通过转座酶可利用的染色质进行测序数据，发现经典的GBM转录亚组仅代表两个主要转录亚组的不同比例[间质（mGSC）和proneural（pGSC）]。他们发现，GSC群体是由单个GSC组成的，这些GSC沿mGSCs和pGSCs的轴表现出转录谱，这与先前发表的实验数据一致，该数据显示了体外GSC转录谱的可塑性。这项研究中最新颖的说法是，pGSC来自单向发育过程中的mGSC前体，并且这些细胞（及其子代）的不同比例足以解释GBM中观察到的遗传和表型异质性。

　　Wang及其同事的研究结果与Suva等人的研究结果基本一致，但有一些差异。Wang和同事确定了两个主要细胞状态之间的发育轴，而Neftel至少识别了四个这样的状态。这种差异可能在很大程度上反映了各组所使用的计算方法的差异，因为Wang和同事的文章中的mGSC和pGSC组很可能构成了MES样/AC样和NPC样/OPC就像Neftel团体一样。来自两个实验室的原始数据的发布现在将允许其他研究人员进行公正的分析，以更好地理解这一细微的差异。随后对这两个数据集进行的分析也可能解决了Wang和同事发现在pGSC细胞状态下几乎所有细胞增殖的原因，

　　Wang研究最重要的发现是，断言mGSC状态是一个相对静止的创建者状态，并且发育层次结构朝着快速扩散的pGSC状态下降。相比之下，Neftel研究没有发现这种证据表明IDH–野生型GBM（与IDH–突变型神经胶质瘤相反），实际上提供了间接数据，表明在所有四个细胞状态之间均具有强大的可塑性。这些模型中哪一个最准确，不仅对于了解IDH野生型GBM的个体发育，而且对于开发新的治疗策略（例如，一次需要治疗抑制多个状态）都至关重要。实际上，Wang和同事证明了在结合两种转录状态的靶向抑制后，体外肿瘤抑制作用最大。

　　Wang和同事的数据表明，mGSCs向pGSCs的单向分化轴很强，但它完全基于两种计算方法：RNA速度和线粒体突变分析。尽管两者都是用于预测谱系的功能强大且经过验证的计算工具，但对于遗传上不稳定的癌症干细胞，它们的验证程度稍差。因此，不同GSC状态之间的层次关系和可塑性的最终证明将取决于实验验证，例如那些使用单细胞条形码谱系确定研究的验证。

　　尽管各种GSC细胞状态之间的可塑性仍未解决，Wang及其同事的研究仍在不断增加的图片中添加了重要的信息和数据，其中神经胶质瘤代表一类肿瘤，其由占据特定细胞状态的单个细胞亚群组成通过基因调控网络（GRN）。这些细胞态占据着生物学行为的稳定表型，在众所周知的沃丁顿景观上表现为低能吸引子态。这种景观和神经胶质瘤占据的吸引子状态是叠加在正常NSC发育途径上的肿瘤相关遗传和表观遗传压力的结果。发育等级和肿瘤吸引子状态与正常NSC发育相似的程度在很大程度上取决于遗传/表观遗传扰动的程度，较低的突变负担导致了更正常的发育态势。因此，以儿童为主的神经胶质瘤（例如，H3K27M突变型）和低突变负担的神经胶质瘤（例如，IDH）突变体）保持Waddington景观，该景观看起来更接近正常的NSC谱系程序（例如，分化为AC样和少突胶质样细胞的NSC）。相反，IDH中存在较高的突变负担和/或基因组不稳定野生型GBM将这些肿瘤从正常的发育区域中移出，以驻留在备用（而不是在正常的发育中）状态，从而仍然存在神经发育（如血统和吸引子），但在平坦得多的环境中，使得吸引子状态之间更容易通过。GBM细胞的各个亚群是否代表被低势能隔开的“亚吸引子”状态，从而允许单个GBM吸引子内的细胞从一个亚吸引子状态转移到另一亚吸引子状态（例如，Neftel模型），或者一个状态持有较少的状态分化的吸引子状态仅允许自发向下传递至分化程度更高的吸引子状态（Wang模型），有待进一步研究。

　　这些新见解不仅对于理解人类神经胶质瘤的个体发育很重要，而且为将来的治疗方法提出了潜在的有前途的方法。尽管神经胶质瘤在基因组/表观基因组方面存在显着异质性，但所有途径似乎都开始出现，好像它们可以合并到有限数量的细胞/吸引子状态上一样。如果为真，那么从理论上讲，可能仅需要识别和确定一些关键节点，这些关键节点负责在大多数GBM中起作用的GBM吸引子状态下的那些GRN的稳定性，而不是当前的范式需要针对发现的每个主要遗传扰动在每个单独的肿瘤中（临床上难以置信的目标）。

　　GBM的最近50年研究使我们从一个肿瘤的想法发展为许多肿瘤，再到现在，只有很少的肿瘤。如果是这样的话，我们可能正处于这一生物学上令人着迷但临床上具有破坏性的疾病的转折点，由此，我们最终可能会在合理的突破性发展方面找到一条合理的道路，这是我们患者迫切需要的突破。