Eph和配体ephrin在恶性胶质瘤中的研究进展

　　胶质瘤是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，约占中枢神经系统肿瘤的40%，其中恶性程度最高的是胶质母细胞瘤(GBM)。虽然现代抗肿瘤治疗取得了显著进展，但GBM的中位生存期仅为14.6个月。难治性侵袭导致的治疗失败和肿瘤复发是GBM治疗的主要问题。本研究的目的是近年来关于产生促红细胞生成素的人肝细胞癌受体(Eph)及其相应配体ephrin的文献，从而其在GBM发生发展中的作用，并其作为GBM新的临床治疗策略的可能性。

　　是什么。Eph和配体ephrin。

　　目前，在胶质瘤的增殖和侵袭中，实验已经证明酪氨酸激酶在病理学和生物学中起双向信号调节作用。酪氨酸激酶是一种磷酸化酶，能够磷酸化目标蛋白上的酪氨酸残基。酪氨酸激酶受体(RTK)是指酪氨酸激酶的胞外结构域，位于细胞膜上，可被其配体激活。酪氨酸激酶磷酸化是许多重要的细胞活性调节通路的转换和实现细胞内通讯的机制之一。人类基因组中发现90种不同的酪氨酸激酶基因(包括58RTK)，广泛参与调节细胞增殖、存活、分化和细胞运动。酪氨酸激酶在正常细胞发育和许多肿瘤的进化中起着关键作用。因此，酪氨酸激酶是肿瘤化疗的重要靶点。Eph已成为最大的酪氨酸激酶受体家族，有14个成员。

　　Eph可分为两个亚组:EphA(A1A8)和EphB(B1B6)，它们具有同源氨基酸序列和特异性配体结合位点。这些受体位于细胞表面，可以传递与相邻细胞表面配体结合产生的信号。

　　Ephrin配体可分为两类:ephrinA配体(ephrina1a6)，与糖基磷脂酰肌醇(GPI)相连，与EphA结合；EphrinB配体(ephrinB1B3)，具有跨膜和胞内结构域，并与EphB结合。和其他RTK一样，Eph通过配体受体结合后的自磷酸化启动的转导信号被认为是“阳性信号”；与其他可溶性RTK配体相比，膜结合ephrin可以激活“反向信号”，形成双向细胞通讯过程。一般来说，配体ephrinA和ephrinB分别与EphA和EphB结合，但也有一些例外(例如ephrinA5可以与EphB2结合，ephrinA和ephrinB都可以与EphA4结合)。这种双向信号通路是细胞间通讯的重要形式。

　　胶质瘤中的Eph和配体ephrin。

　　Eph及其配体ephrin在胚胎发生和发育中起重要作用，通常在神经和内皮细胞中高表达，其信号主要调节胚胎发育过程中神经嵴细胞的迁移、轴突定向和神经血管生成。事实上，Eph及其配体ephrin目前几乎存在于所有组织中，调节复杂的发育过程(如细胞粘附、轴突定向、细胞迁移、细胞分类、血小板聚集等)。).例如，Eph及其配体ephrin参与听觉系统神经元的发育，引导皮层树突的延伸和成熟。Eph和配体ephrin的表达在病理状态、损伤和成人恶性肿瘤中也发生了变化。

　　在胶质瘤的发生和发展中，Eph和配体ephrin蛋白的异常表达水平往往与肿瘤分级较高和预后不良有关。Eph及其配体ephrin定位于肿瘤细胞、肿瘤血管、胶质瘤细胞浸润的脑组织和免疫细胞浸润的肿瘤表面。由于相邻肿瘤细胞与肿瘤微环境的相互作用，Eph及其配体ephrin可以通过促进或抑制肿瘤发生发挥作用，这取决于下游信号是阳性还是阴性。上述特点使Eph/ephrin系统成为胶质瘤治疗新策略中一个有吸引力的候选系统。

　　PHA/ephrinA相关研究。

　　在EphA/ephrinA蛋白中，EphA2和ephrinA1与胶质瘤生物学的关系报道最多。EphA2在不同肿瘤中高表达，包括乳腺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌和前列腺癌，表明EphA2是许多肿瘤的常见癌蛋白。EphA2在约60%的胶质母细胞瘤中过表达，在星形细胞瘤中也高表达，且其表达随着病理分级的升高而明显增强。其过表达与患者预后不良直接相关，与患者生存率成反比。

　　EphA2的过表达不仅可以发生在肿瘤细胞中，也可以发生在血管密度高的GBM区域和内皮细胞包围的GBM区域，提示EphA2参与了肿瘤血管生成。EphrinA1在胶质瘤组织中很少表达，尽管EphA2过表达。

　　尽管由于GBM中ephrinA1配体的低水平表达而过度表达，EphA2仍处于非生物活性状态。矛盾的是，ephrinA1激活EphA2激酶，抑制胶质瘤的增殖和侵袭。因此，ephrinA1具有肿瘤抑制作用。但如果长期给予外源性ephrinA1，EphA2受体和点粘附激酶(FAK)可下调，导致增殖和迁移能力下降。EphrinA1诱导的EphA2下调是由EphA2/ephrinA1复合物的内吞作用引起的。EphrinA1在GBM中的低表达部分解释了Ephrin2活性的缺乏和过度表达。体外和体内实验发现EphA2/ephrinA1表达矛盾，提示ephrinA1和EphA2之间存在相互抑制的环路。在检测其他EphA与胶质瘤患者预后的关系时，EphA7可以染色肿瘤细胞的血管内皮细胞，但不能染色周围的结缔组织。它可以作为胶质母细胞瘤的一个新的预后标志。EphA7在约45%的GBM样本中过度表达，这表明GBM患者预后不良。半定量聚合酶链反应显示EphA5在正常脑组织中表达，但在低级胶质瘤标本中表达减少，在高级胶质瘤标本中表达进一步减少。结果表明，EphA5表达的降低可以作为胶质瘤进展的标志，也突出了EphA5作为肿瘤抑制基因的作用。

　　EphB/ephrinB相关研究。

　　在EphB/ephrinB信号通路中，ephrinB2被认为是恶性星形细胞瘤短期存活的预后指标。ephrinB2高表达的肿瘤患者的生存率明显低于ephrinB2低表达的肿瘤患者。EphB4/ephrinB2表达的增加依赖于胶质瘤的病理分级，其表达水平与胶质母细胞瘤患者的无进展生存期有关。脑胶质瘤中EphB2、B3和B4的表达水平明显高于正常脑组织，且EphB1的表达不随胶质瘤的病理分级而变化。根据KaplanMeier生存曲线分析，EphB1高表达患者的生存期明显长于EphB1低表达患者，提示EphB1高表达与预后良好有关。

　　研究表明，EphB1以配体依赖的方式抑制胶质瘤细胞侵袭，EphB1可作为胶质瘤预后的阳性指标。

　　Eph/ephrin在胶质瘤治疗中的作用。

　　在胶质瘤的病理分类中，低度恶性胶质瘤(WHOⅰⅱ级，如星形细胞瘤和室管膜瘤)多表现为良性特征，预后较好，进行性胶质瘤(WHOⅲⅳ级，如少突胶质细胞瘤或胶质母细胞瘤)通常表现为未分化特征，预后较差。目前，胶质瘤的标准治疗方法包括手术、术后放疗和基于替莫唑胺的细胞毒性化疗，但这些方法只能暂时延缓不良预后的时间，不能从根本上实现治愈。