神经脑胶质瘤免疫治疗进展

　　神经胶质瘤是一种常见的中枢神经系统恶性肿瘤，手术、化疗和放疗是其治疗的传统方法，而恶性胶质瘤的治疗则是其常规方法。因多数恶性胶质瘤是浸润性生长，与正常组织无明显界限，因此单靠手术是不能根治的。手术后一般辅以放、化疗，但由于放射剂量的限制和抗放射治疗，其临床疗效不佳。在化疗方面，虽然替莫唑胺被认为是近40年来脑胶质瘤化疗进展最大的药物，但它的总体治疗效果仍然不理想。结果表明，脑胶质瘤的预后极差，成人恶性脑胶质母细胞瘤的规范治疗中位生存期仅12个月，迫切需要寻找新的治疗方法来改善其预后。

　　神经胶质瘤的免疫治疗。

　　回溯到1894年，美国SloanKettering纪念癌症中心的WilliamB.Coley医生目睹了一例因链球菌感染引起的严重丹毒，淋巴肉瘤患者出现肿瘤完全缓解，之后，他开始用细菌毒素治疗肿瘤，并展开肿瘤免疫治疗的探索。最近一项单中心回顾性队列研究报告，术后出现术区感染的GBM患者的中位生存时间比未发生感染的患者延长了近1倍(30月vs.15月)。另一项Meta分析显示，曾经患过过敏性皮肤病，包括哮喘，湿疹，过敏，花粉热等疾病的人，其胶质瘤发病率比一般人要低得多。本研究提示机体免疫状况可能影响胶质瘤的发生、发展，并为胶质瘤的免疫治疗提供理论依据。将新型免疫疗法应用于胶质瘤治疗是当前研究的热点之一。

　　通过对CNS的深入研究，已经证明CNS不属于免疫豁免区。在CNS中发现了内淋巴管道的解剖结构，CNS肿瘤也能被外周淋巴细胞浸润，外周免疫对已有的CNS肿瘤具有治疗作用。由于大量TGFβ和IDO因子的分泌，胶质瘤，特别是胶质母细胞瘤，被认为具有明显的微环境抑制免疫反应。

　　目前已有多种免疫治疗方法被用来治疗恶性胶质瘤，包括过继免疫治疗、主动免疫治疗和被动免疫治疗。过继免疫治疗是一种在体外激活、扩增肿瘤特异性免疫细胞(主要是T细胞)，然后返回到患者体内进行的治疗，其中包括CART疗法；主动免疫治疗是指利用胶质瘤相关抗原或胶质瘤相关特异性抗原等制备的肿瘤疫苗，刺激机体免疫细胞，增强抗肿瘤的免疫反应，如IDH基因突变相关疫苗；被动免疫治疗是利用抗PD1/PDL1，利用单克隆抗体靶向某些免疫相关分子，通过抑制导致免疫抑制的分子和途径，提高抗肿瘤免疫反应水平。

　　神经胶质瘤的过继免疫治疗。

　　过继细胞免疫疗法是一种通过体外激活、扩增肿瘤特异性免疫细胞(主要是T细胞)，然后返回到患者体内进行治疗的方法，其技术包括细胞因子诱导杀伤细胞，细胞毒性T细胞，肿瘤浸润性淋巴细胞,T细胞受体的基因工程改造T细胞，以及嵌合型抗原受体T细胞(CART)等。一项由韩国三星医疗中心领导的III期临床研究了CIK治疗对新诊断GBM患者的作用；研究入组180例患者，CIK治疗组91例，对照组89例；结果表明，CIK治疗组PFS中位8.1个月，与对照组4个月相比有显著改善(P=0.0401)，中位OS改善无显著差异。

　　由宾夕法尼亚大学和诺华医学研究所合作进行的一次复发GBMCART的I期临床试验(NCT02209376)，使用EGFRvIII作为靶向抗原的CART进行外周输注，靶向EGFRvIII的CART在10例复发GBM患者中的安全性均在可接受的范围内，平均OS值为8个月。外周静脉输注基因修饰的CART细胞后，成功地迁移并渗入GBM肿瘤组织。但由于GBM具有很强的免疫抑制性肿瘤微环境，IDO、PDL1、FoxP3、IL10、TDO、TGFβ等免疫抑制相关分子反而在GBM肿瘤中表达升高，说明免疫抑制的肿瘤微环境可能是影响CART免疫治疗效果的重要因素之一。以IL13Rα2和HER2为靶点的CART疗法也正在进行研究。

　　3、胶质瘤主动免疫治疗。

　　采用胶质瘤相关抗原或胶质瘤特异性抗原等制作肿瘤疫苗的方法，刺激机体免疫细胞，提高其对肿瘤的免疫反应，如IDH1突变疫苗、EGFRvIII疫苗、由肿瘤裂解物激发的树状突起细胞疫苗等。对IDH1R132H突变的疫苗可以在IDH1突变的胶质瘤患者体内诱导出特定的IDH1突变CD4+IFNγT细胞。

　　用EGFRvIII肽段和佐剂制备的疫苗Rindopepimut治疗EGFRvIII阳性的新诊断GBM患者的Ⅱ期临床研究表明，虽然随后进行的多中心III期临床研究没有发现明显的疗效，但仍优于历史对照。用肿瘤新生抗原制备的个体化疫苗治疗GBM患者的I期临床研究表明，用个体化的新生抗原疫苗可以诱导病人产生针对新生抗原的特定CD4+T细胞和CD8+T细胞。

　　4.PD1/PDL1神经胶质瘤。

　　1992年，程序死亡受体1(PD1)在研究细胞凋亡相关基因时被发现，随后发现了其配体(PDL1/PDL2)，并证实其对自身免疫反应有负性调节作用。在2002年，IwaiY等首次报道了PD1/PDL1在肿瘤免疫中的重要作用，发现PD1/PDL1抗体封闭途径可显著恢复肿瘤免疫应答，并可促使淋巴细胞攻击肿瘤细胞。在许多肿瘤中都发现了PD1阳性表达的淋巴细胞浸润和PDL1阳性表达，其中包括人胶质母细胞瘤。

　　研究表明，PDL1可抑制T细胞活化，降低T细胞分泌，其中IFNγ、IL2和IL10均有表达。PDL1表达量与胶质瘤的恶性程度有关。除肿瘤细胞外，胶质瘤小胶质细胞还可通过PDL1表达抑制CD4+和CD8+T细胞。目前对PD1/PDL1的负性免疫调节机制尚未完全阐明，STAT3激活、PTEN基因缺失、PDL1基因重排均有报道。

　　在胶质瘤动物模型中，PD1抑制性抗体也有治疗作用，但由于大多数动物模型是用普通的胶质瘤细胞系进行颅内注射，其模拟的人胶质瘤免疫微环境较差。在人类胶质母细胞瘤中，PD1抗体的临床试验也在进行中，该III期临床试验的初步结果已于2017年在瑞士举行的世界神经外科联合会议上报告，但未发现有明显的生存期延长，考虑到其免疫抑制与环境有关。最近两个II期临床研究了PD1抗体药物在GBM新辅助治疗中的作用，结果表明，PD1抗体的新辅助治疗可促进肿瘤微环内T细胞的浸润，从而诱导机体生长。