电场疗法治疗脑胶质瘤综述

　　最大限度地切除肿瘤，在尽可能保护脑功能的前提下，术后同步放、辅助化疗是脑胶质瘤的标准治疗方法。FDA于2011年4月15日批准电场治疗用于胶质复发细胞瘤，2015年10月5日批准电场治疗用于新诊断的胶质细胞瘤。美国2017年版中枢神经系统肿瘤指南指出，电场治疗可用于KPS≥60,MGMT启动子甲基化，或MGMT非甲基化胶质母细胞瘤。在标准同步放化疗后，年龄≤70岁的患者随后建议首选替莫唑胺联合电场治疗。70岁以上的患者，如选择采用标准同步放化疗和替莫唑胺辅助化疗，则不接受大分割放疗，也可以采用电磁场联合治疗。对于反复发作的胶质母细胞瘤，不管是弥散性的，多发的，局部可切除的还是不可切除的，都可以考虑电场治疗。

电场疗法治疗脑胶质瘤综述

　　电磁场治疗主要是利用Novocure公司的NovoTTF100A和其更新的设备，对肿瘤病灶施加低强度(1~3V/cm)、中频(100~300kHz)的交变电场。脑胶质瘤患者接受电场的作用方式是贴附在2号头皮上。

　　电磁场治疗的基础。

　　与电流、射线或磁场不同，电场治疗的基础是肿瘤细胞内的电物质受到电场的牵引，不能进行有丝分裂活动，最终导致肿瘤细胞死亡。详细阐述其原理，需要了解电场作用于电子和偶极时的一般规律：由于带负电荷的电子有向正极移动的特征，在直流均匀电场中的电子自然地向正极移动；在交流均匀电场下，电荷根据交流频率在电场两极间来回移动，本身带正负电荷的偶极在原地持续旋转；在非均匀交流电场下，由于电泳作用，带电的电子或偶极会向电场线密集(即，场高)移动。

　　按照交流均匀和交流不均匀电场原理，肿瘤细胞有丝分裂分别在两个环节受到损伤：①肿瘤细胞有丝分裂中期结束至晚期时，在单个细胞内形成均匀电场，而带电微管受均匀电场的牵引，无法形成肿瘤细胞内正常的纺锤体微管结构，进而导致随后异常分裂。2肿瘤细胞进入有丝分裂后期，逐渐形成2个亚子体，亚子体之间以“卵裂沟”相连接，形成“亚子体卵裂沟亚子”的特殊结构，交流电线路在此结构通过时，从1亚子体一极进入，高度集中于卵裂沟结构，再从细胞另一极穿出，呈现亚子体两极电场线疏，卵裂沟电场密度较高的情况，形成胞内非均匀交流电场。这时电场引导细胞内的带电物质聚集到卵裂沟，使该处的细胞膜压力升高，最终导致细胞起泡，破裂。具体地说，只有当细胞卵裂沟演化长轴方向与电场方向平行时，才能破坏细胞分裂，正常神经细胞因分裂速度慢而不受影响。

　　电磁场治疗的分子基础和机理

　　在细胞分裂的早期、中期、后期和后期，每一阶段都需要特异性蛋白的分解和合成，精确的调节，时间和空间的要求非常高。在前中期和中期之间，纺锤体组装检查点(spindleassemblycheckpoint,SAC)阻止染色单体的分离，直到染色体着丝点准确地连接在纺锤体中线，然后，泛素连接酶(anaphasepromotingcomplexorcyclosome,APC/C)激活，维持中期重要蛋白(例如cyclinB)，分裂酶抑制蛋白被APC/C分解，分裂到后期，后期纺锤体迅速组装，将姊妹染色单体推向两边，两亚子之间出现收缩，促进卵裂沟形成。在后期的纺锤体中含有一种调节蛋白，它能激活胞裂蛋白Septin2,6,7复合物，它在卵裂沟结构稳定演化和细胞牵拉分离中起着重要作用。

　　像紫杉醇这样的化疗药物的作用机制是阻断SAC，而电场疗法的作用时机和作用靶点是不同的。在细胞分裂中期电场作用下，分裂酶抑制蛋白等关键物质的分裂结构是正常的，表明电场对中期并没有影响。在中期到后期，细胞异常主要发生在中后期，作用靶点主要是Septin2,6,7异三聚体和α/β微管。在细胞周期的推进过程中，氨基酸的分解和合成以及蛋白的结构发生了变化，使得蛋白带上正负电荷，形成一个整体，由等电量相同且非常接近的正负电荷组成，又称“电偶”，蛋白质带正负电荷时，其与电荷量之间的距离，决定着电偶极矩的高低，电偶极矩高者容易受到电场的影响而转动。亚基是一种具有1660D高偶极矩的物质，它参与了微管的形成，在电场的作用下，中后期在微管纺锤体上出现组装障碍，随后出现染色体异常分离，细胞多核化，以及依赖于微管的凋亡。

　　2,6,7复合物同样具有2711D的高偶极矩，在电场中，Septin2,6,7复合物被放置在纺锤体上的过程被干扰，卵裂沟的演化障碍，无法抵抗卵裂沟的流体静压，导致膜起泡破裂。在异常分裂之后，细胞出现核异常、细胞应激征象，出现免疫原细胞死亡现象，认为电场治疗与抗肿瘤免疫反应有关。结果表明，利用电导资料，LOK等对不同脑组织进行了计算机模拟，首次描述了电场在颅内的不均匀分布，得到了侧脑室额角和侧脑室枕角的最高场强。此项研究报告1例复发性胶质母细胞瘤，行贝伐单抗联合电场治疗1年后，新发病灶正好位于场强分布较弱的区域，而原发病灶呈稳定状态。

　　脑肿瘤的电场强度与电极间距并无绝对相关，而取决于肿瘤及其周围组织的导电性，脑脊液的高导电性对场强向深部传递尤其重要。由左右电极片发射的电场，较易到达白质内肿瘤，而皮层下肿瘤更依赖于前后电极片。

　　体内外电场试验及最佳电场参数。

　　电场治疗在黑色素瘤动物模型中的作用首次被KIRSON等人描述为2004年。之后的研究证实了电场治疗脑胶质瘤模型的有效性，并确定了几种细胞的最佳抑制参数：小鼠B16F1黑色素瘤为100kHz,MDAMB231乳腺癌细胞为150kHz，大鼠胶质瘤细胞为F98，人胶质瘤细胞系U118、U87为200kHz，从而奠定了电场治疗设备在脑胶质瘤治疗中实际应用的基础。结果：频率在150~200kHz的细胞效应对细胞毒性影响最大，而频率在50kHz以下或在500kHz以上的细胞效应对细胞毒性影响不大，且随场强和作用时间的延长而增强。

　　现已发现了多种细胞系的敏感参数，如A2780卵巢癌、A549肺癌、AsPC1胰腺癌、HeLa宫颈癌、MSTO211H间皮瘤、MCF7乳腺癌等多种细胞的敏感性参数都在150kHz以上。多种细胞和动物试验表明：电场治疗能增强化疗药物的敏感性，对不同MGMT状态的胶质瘤细胞系和其它耐药细胞系也有相同的抑制作用。

　　电磁场治疗的主要临床试验

　　电疗法治疗复发性胶质瘤的疗效首次被KIRSON等小型对照试验所描述，包括10个复发性胶质瘤样本，其中位无进展生存期为26.1周，总生存期为62周，是对照组的两倍。另外，SALZBERG等应用100~200kHz电场治疗胸膜间皮瘤、乳腺浸润性导管癌等，6种不同肿瘤进展或转移患者至少治疗14天，1例乳腺癌转移患者和间皮瘤患者肿瘤消退，3例稳定，1例进展，表明电场治疗对其他肿瘤可能有潜在疗效。

　　2006~2009年间进行的复发性胶质瘤Ⅲ期临床试验，入组的237例复发性胶质瘤患者，按1∶1的比例随机分为单纯电磁场疗法组(n=120)和最佳治疗组(n=117)。药物治疗组用药为医生选择最佳治疗方案。研究结果表明：电场疗法组和优化疗组的中位总生存期(HR=0.86,P=0.27)为6.6个月和6.0个月(HR=0.86,P=0.27)，中位无进展生存期(HR=0.81,P=0.27)为20%，无进展生存期(HR=0.81,P