治疗胶质瘤麻醉剂的作用

　　安神催眠药。对胶质瘤细胞的研究中，Lu等的研究结果表明，咪达唑仑通过阻碍信号传导和转录激活因子3的激活而抑制C6胶质瘤细胞IL6的释放，从而保护机体免疫功能，进而阻碍肿瘤细胞的增殖。但是，也有研究者发现咪达唑仑可以通过降低胶质瘤患者肿瘤的瞬时受体电位来抑制肿瘤的增殖，而咪达唑仑则是以其血脑屏障通透性作为靶向作用的。通过Isakovic等研究发现，在安定24小时暴露胶质瘤细胞后，免疫荧光显示胞浆中的酸性囊泡数目增加，细胞流式检测显示自噬细胞增多，因此安定起到了杀伤胶质瘤细胞的作用。研究人员将硫喷妥钠对胶质瘤细胞进行预处理，实验结果表明，胶质瘤细胞迁移能力、MMP2活性和细胞活性均明显下降，对肿瘤的生长具有抑制作用。

　　阿片类止痛剂。在围术期和癌性镇痛治疗中，阿片类镇痛药广泛使用，但它抑制机体免疫功能，导致肿瘤增殖。手术后在临床研究中给予吗啡，结果发现病人的T细胞增殖持续受到抑制。Fintany抑制了自然杀伤细胞的杀伤活性，从而阻碍了机体免疫系统的功能，并与剂量有关。应用手术应激及阿片类药物导致淋巴细胞释放内源性阿片肽增多，应用阿片拮抗药抑制手术所致的淋巴细胞活性降低，自然杀伤细胞的杀伤作用下降，Y干扰素的生成减少，提示阿片肽及其受体受到免疫抑制。还有研究认为吗啡可以减轻术后疼痛，保护细胞免疫反应，减少肿瘤复发的危险。

　　对胶质瘤细胞的研究表明，阿片受体在癌细胞中有表达，吗啡等类似阿片的物质可以通过直接活化受体而调控癌细胞的生长、增殖和凋亡。最近，研究者发现吗啡具有抗氧化作用。像Almeida这样的研究人员发现，通常镇痛剂的吗啡可以帮助减少C6胶质瘤细胞暴露于过氧化氢中的氧化应激反应，这表明吗啡具有抗氧化保护作用。研究组指出，以往文献中导致氧化应激神经损伤的吗啡剂量明显高于治疗剂量。因此，假设吗啡的大剂量是促进氧化的，而治疗剂量则具有显著的抗氧化作用。

　　有4种可能的分子机制是通过直接清除活性氧自由基，恢复谷胱甘肽水平，调节还原型辅酶II氧化酶的活性，结合阿片受体来实现的。但是，有报道指出，治疗剂量的吗啡可使肿瘤细胞血管内皮生长因子表达量增加，从而促进血管生成；而吗啡剂量>10μmol/L则可使血管内皮生长因子表达量减少，从而显示出抗肿瘤作用。吗啡浓度大于20mg/L，可提高肿瘤细胞p53mRNA的表达，降低肿瘤细胞内Bcl2mRNA的表达，促进肿瘤细胞凋亡。

　　Raffenthini是一种能激活NMDA受体的临床麻醉药，其信号能激活目前被认为是癌症治疗靶点的糖原合酶激酶3β。研究表明，瑞芬太尼通过激活糖原合成酶激酶3β能诱导C6胶质瘤细胞凋亡，且该作用具有浓度和时间依赖性，为瑞芬太尼在恶性胶质瘤的临床治疗提供了依据。

　　可见阿片类药物对神经胶质瘤的作用是非常复杂的，由于缺乏相关在体实验和临床研究的支持，目前对其认识还存在很大的分歧。

　　静脉麻醉剂。肿瘤病人手术时常用静脉麻醉药，通过抑制中枢神经系统功能而达到麻醉效果。在动物实验中证实，氯胺酮通过抑制天然杀伤细胞的活性而增加肿瘤转移的风险，从而使肿瘤转移的风险提高了5倍以上，氯胺酮通过阻断β肾上腺素能受体而抑制β肾上腺素能受体。癌细胞生长、侵袭、转移时，常伴肿瘤细胞间缝隙连接减少，功能减退，缝隙连接能增强放疗或化疗对癌细胞的毒性作用。研究表明，依托咪酯诱导胶质瘤细胞连结蛋白43可降低胶质瘤细胞连结缝隙的功能，削弱放化疗对胶质瘤细胞的杀伤作用。

　　就临床应用而言，丙泊酚全身麻醉的靶点血浆浓度为3~8g/L，在此浓度范围内，丙泊酚能有效抑制癌细胞的侵袭。丙泊酚可抑制基质中MMP的表达，降低肿瘤细胞的侵袭和扩散，从而起到预防肿瘤转移复发的作用。丙泊酚抑制HIF的生成，对肿瘤患者的长期预后有积极的作用。2016年，这一研究小组发现，丙泊酚导致大鼠C6胶质瘤细胞活力下降，侵袭细胞数量减少，迁移率下降，其机制与RNA的腺苷脱氨酶2受体GluR2途径有关。大多数正常脑组织AMPA受体含有GluR2亚基，而胶质瘤细胞GluR2内化，丢失GluR2的AMPA受体可通透Ca2+。

　　AMPA受体的Ca2+通透性与胶质瘤的发生、发展密切相关，上调含GluR2亚基AMPA受体能抑制肿瘤细胞的增殖和浸润。ADAR2可以调节胶质瘤细胞的细胞周期和细胞生长调控。ADAR2是调节GluR2表达的上游重要蛋白，当ADAR2活性下降或缺乏时，GluR2内化，表达Ca2+通透AMPA受体。所以ADAR2AMPA受体GluR2通路是决定胶质瘤细胞是否具有侵袭和转移的关键。

　　麻醉剂吸入法。最近发现吸入麻醉剂可以诱导免疫感觉细胞的凋亡，例如自然杀伤细胞和人体T细胞，从而促进肿瘤的转移。吸入麻醉剂后，肿瘤细胞产生HIF1α，引起血管生成，并导致不良后果。HIF表达促进肿瘤细胞自身存活。而HIF升高与肿瘤的严重性、肿瘤的转移以及化疗的耐药性有直接的关系，并已被膀胱癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、卵巢癌和恶性黑色素瘤等病例证实。体内活性氧水平的升高，也是使用吸入麻醉剂后提高HIF水平的另一途径。高表达的HIF1导致胶质瘤预后不良。其作用表现为肿瘤内大量血管生成，以防止自身缺氧，促进氧气扩散，加速肿瘤的进展。由此推测吸入麻醉剂可能通过这种机制使胶质瘤发生转移。

　　但离体实验和ATP检测结果表明，异氟醚可通过降低胶质瘤细胞ATP含量而引起DNA损伤，从而引起神经毒性反应。七氟甲烷可以上调胶质瘤细胞IL6和活性氧自由基释放量，导致细胞凋亡。

　　局麻药物。临床麻醉常采用神经阻滞，其优点包括：病人醒了，麻醉后恢复快，术后镇痛方法简单，医疗费用低。近年来有文献报道，局部麻醉比全麻更能有效地减轻肿瘤的转移，因而有较好的长期预后。局部麻醉或与全身麻醉联合应用，可减轻术中应激反应，维持免疫系统功能，从而抑制术后肿瘤复发。

　　在U87MG神经胶质瘤细胞系中，利多卡因能诱导丝粒体膜电位升高，并能促进细胞凋亡，该反应呈剂量依赖关系。在U87GM胶质瘤细胞系中，利多卡因通过激活瞬态受体电位阳离子通道亚家族V成员1基因而提高细胞内Ca2+浓度，导致线粒体膜电位升高而导致细胞凋亡。瞬态电压受体家族的一员，TRPV1是TRPV1基因编码的蛋白质。随着TRPV1通道蛋白的活化，Ca2+主要通过Ca2+进入细胞，以增加细胞内Ca2+浓度的方式调控相应的生理功能或病理机制。TRPV1在疼痛发生、疼痛敏感性增强的病理过程中起重要作用。另外，Leffler等人也证实了典型的局麻药物利多卡因会激活TRPV1，导致背根神经节细胞内Ca2+的浓度升高，导致细胞内钙超载，导致凋亡。