弥漫性胶质瘤：新的综合分子诊断

　　弥漫性胶质瘤是成人脑癌的主要组成部分。世界卫生组织第四版中枢神经系统肿瘤分类的最新更新反映了弥漫性神经胶质瘤诊断和治疗方面前所未有的变化，这将影响到所有参与管理和护理患者的人。在最近发现的基因改变中，克雷布斯循环酶异柠檬酸脱氢酶(IDHs) 1和2的突变从根本上改变了对胶质瘤的认识和分类方式。结合一些遗传参数(IDH, ATRX和/或p53，以及染色体1p19q codeletion)的信息，一种相对简单的诊断算法已经产生，具有可靠和可重复的结果，与患者的生存率相关的结果远比单纯依靠传统组织学要好。证据还支持这样的，即绝大多数无IDH突变的弥漫性胶质瘤(IDH 野生型星形细胞瘤)表现与IDH 野生型胶质母细胞瘤(“分子GBM”)相似。这些变化反映了神经病理学诊断实践中的一个重大转变，在这个转变中，肿瘤风险分层与分子信息比组织学/分级更一致。本综述的目的是为读者提供2016年世界卫生组织更新的变化的简要概要，重点是弥漫性胶质瘤，并这些分类所基于的关键基因异常。还讨论了日常诊断检查中涉及的实际要点，以及各种诊断测试的比较，包括免疫组织化学，重点是靶向下一代测序板技术作为未来通用的方法。

　　“脑癌”在大多数情况下是指各种组织学分级的原发性弥漫性胶质瘤，由于其浸润性生长，根本无法治愈。尽管针对一系列致癌途径和分子的基础研究和大量临床试验取得了很大进展，但在胶质瘤的总体预后和治疗选择方面的变化相对较小。“组学”方法的应用，包括深测序技术，在过去十年左右的肿瘤多机构组群已经导致我们对胶质瘤生物学的理解有了实质性的提高。特别是，胶质母细胞瘤中驱动突变(如异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变)的识别，促使大规模研究确定其作为脑瘤诊断/分类、预后和治疗决策的生物标志物的作用。这些研究表明，IDH突变的存在是成人弥漫性胶质瘤中唯一最重要的有利预后因子。还定义了其他的突变，帮助神经胶质瘤进一步划分为不同的类别。这些发现和努力成就了弥漫性胶质瘤的“综合”诊断新方法，发表在2016年更新的世界卫生组织(WHO)中枢神经系统肿瘤分类。1纳入分子信息的新分类方案对患者生存率的预测远远好于仅依赖组织学的WHO 2016年前的方案。新的诊断算法提供了相对直接，具有高重现性和没有歧义。

　　一种诊断弥漫性胶质瘤的新方法:2016年世卫组织更新

　　在“整合”分子和组织学诊断指南出台之前，弥漫性胶质瘤根据组织学分为以下几类:星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤或混合胶质瘤。与组织学类型一起，肿瘤被(现在仍然)分级为WHO II、III和IV，这些被认为是预测肿瘤侵袭性和患者生存率的基石。III级的标准是“间变”特征的增加，如细胞密度增加、有丝分裂和核间变。4级(胶质母细胞瘤[GBM])的标准是除了间变性特征外，还存在微血管增生和/或肿瘤坏死。因此，世卫组织2016年前的标准存在很大的主观性和可变解释空间，包括没有区分二级和三级的截止标准。弥漫性胶质瘤的特征之一是肿瘤内组织学的高度异质性。后者尤其适用于高级别胶质瘤(III或IV)，引入肿瘤采样作为另一个影响变量读数的因素。该方案的挑战和局限性反映在2016年前的“少突胶质细胞成分的GBM”和“混合少突胶质细胞瘤”等亚类中，后者在弥漫性胶质瘤诊断中占很大比例。

　　2016年世卫组织更新将组织学与肿瘤遗传信息相结合，创建了一种特定的诊断算法(图1)。组织学信息用于鉴别弥漫性胶质瘤/肿瘤级别。然后，检测IDH突变状态，首先通过免疫组织化学(IHC)检测IDH1 R132H(约占所有IDH突变的90%)，为其提供突变特异性抗体(图2)。如果肿瘤为IDH1 R132H阴性，则需要测序来识别其他较小的IDH1/IDH2突变(约10%)。对于年龄大于55岁的GBM患者，不建议进行测序，因为在这一组中检测其他IDH突变的概率非常低(见下文)。