2021神经胶质瘤的反义治疗研究进展

所属栏目：胶质瘤治疗发布时间：2021-04-13 11:50:00

　　神经胶质瘤肿瘤，目手术切除、化学治疗、放射治疗和免疫治疗等）的疗效和应用潜力都极为有限，近年来，随着分子生物学的研究进展，反义基因治疗脑瘤，尤其是神经胶质瘤，取得了飞速的发展，细胞培养和动物实验均取得令人振奋的成果，从而为神经胶质瘤的病因治疗开辟了新的道路

2021神经胶质瘤的反义治疗研究进展

　　目前认为肿瘤的发生与原癌基因的激活和抑癌基因的失活有关。原癌基因与抑癌基因都是正常细胞内正常存在的基因，它们编码的产物

　　反义基因治疗依据碱基互补原理，应用能与目的基因或其mRNA互补的核酸，通过空间阻遏作用，或诱导RNaseH活性，或与目的DNA双股螺旋形成三聚体，在基因复制、转录、剪接、mRNA转运及翻译水平上，抑制蛋白质合成的特性，抑制癌基因的表达，抑制生长因子的分泌或封闭其受体，以期阻断癌细胞内的异常信号传导及自分泌和旁分泌环路，使癌细胞进入正常化轨道或引起癌细胞凋亡。反义核酸包括反义核糖核酸、核糖酶和反义寡核苷酸三类。

　　1.反义核糖核酸：反义RNA是将特异的反义基因连到特定的表达载体（质粒、病毒），并导入靶细胞的相应mRNA的基因位点上反向转录形成的RNA，它的一级结构与相应的mRNA高度互补，从而能形成RNA双链杂交分子。这

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　　2.核糖酶：Ribozyme是一类天然的、具有酶催化活性和自我剪切功能的RNA，它由双臂及其中间的锤头两部分构成，其两臂与目的RNA互补，相当于一种反义RNA，中间的锤头为催化部位，一旦两臂与目的RNA结合，则催化部位即将目的RNA中敏感的磷酸二酯键切断降解，阻止翻译过程。

　　3.反义寡核苷酸：AONs及其衍生物是一些人工合成的反义核酸，均为小分子物质，一般由15～21癌症的目的。由于其具有分子量小、易于人工合成、基本无毒、在细胞内与靶RNA形成杂交体的Tm值低等优点，故成为反义核酸中广为使用的重要类型。未经修饰的磷酸二酯AONs对核酸酶敏感，易被快速降解，故半衰期很短，仅为几小时，甚至不足15分钟。由于其磷酸骨架带负电荷，难于穿越细胞膜，故细胞穿透能力较差。为提高AONs的稳定性，延长半衰期和增加细胞穿透能力，学者们采用化学修饰的方法已研制出多种AONs的衍生物，如：甲基磷酸AONs，硫代磷酸AONs，αAONs，结合型AONs等。为使AONs顺利进入靶细胞发挥治疗作用，靶向性转运至关重要。直接注射存在AONs易降解、细胞摄取率不高、非特异性结合降低了AONs的药效以及对mRNA的非特异性阻断等诸多问题。为此，人们试用以下方法改善靶向性转运。

　　（1）将AONs与转铁蛋白/多聚L赖氨酸复合物连接，以增强其生物效应；

　　（2）AONs与带正电荷的脂类形成复合物，以克服磷酸骨架负电荷所致的穿越细胞膜的困难；

　　（3）用脂质体包裹AONs后介导进入细胞，既有利于大分子的顺利进入又免受细胞外各种酶的水解作用；

　　（4）AONs与胆固醇结合使其胞浆保持时间增加10倍；

　　（5）用免疫脂质体转运AONs可使其特异性转运至靶组织和靶细胞；

　　（6）将AONs体外转染给转载细胞（如成纤维细胞）也可较好地将AONs载入靶细胞内；

　　（7）电打孔，即借助于电流将AONs导入靶细胞。