关键发育时期治疗可预防NF1相关视通路胶质瘤的发生

　　儿童脑瘤是儿童中极为常见的实体性肿瘤，包括髓母细胞瘤、室管膜瘤、脑干胶质瘤、星形细胞瘤、颅咽管瘤及生殖细胞瘤等。根据《柳叶刀》的子刊：《神经病学》的统计来看，在我国，脑肿瘤的年发病率是7/10万，占全身肿瘤的2%，其死亡率在12岁以下的儿童中，目前位居第一，超越了原来的白血病。儿童脑瘤和成人治疗一样，八到九成儿童脑瘤需手术切除。小儿颅内肿瘤以手术切除为主,占比高达80%-90% ，但与成人手术不同的是，很多儿童脑瘤切除手术难度非常大，尤其是一些位于脑干、基底节区、丘脑、视神经、脊髓等一直被称为“手术禁区”位置的小儿脑瘤，手术稍有不慎就会损伤血管神经，从而造成失明、失语、偏瘫、癫痫等大脑功能损伤，严重时甚至危及生命。脑瘤手术的安全性一直是世界神经外科医生们共同面临的极大挑战，小儿脑瘤的手术风险性可谓更甚，如何更高效安全地切除病灶、如何避免可能发生的严重并发症，这是全世界神外医生亟待解决的共同难题。

　　儿童脑瘤可以预防吗？这是很多家长都非常关心的问题。根据发表在《发育细胞》(developmental Cell)杂志上的一项临床前研究，Treatment during a developmental window prevents NF1-associated optic pathway glioma by targeting Erk-dependent migrating glial progenitors（关键发育期针对性治疗ERK通路依赖性的迁移胶质前体细胞，可预防儿童1型神经纤维瘤病（NF1）相关视神经胶质瘤的发生）。国立儿童医院(Children’s National Hospital)的研究人员发现了一个发育信号通路的脆弱性，该通路可能被劫持，从而导致小儿低级别胶质瘤(pLGG)的形成。揭示了关键时期Erk通路依赖的迁移胶质前体细胞在视神经胶质瘤发生中的作用。研究表明，靶向治疗可以防止肿瘤的形成，远远早于对视神经的不可逆损伤可能导致永久性失明。这一发现将为未来的化学预防治疗试验提供信息。

　　脑肿瘤是儿童最常见的实体肿瘤，其中最常见的是pLGGs。约10% - 15%的pLGGs出现在家族性癌症易感综合征(即1型神经纤维瘤病(NF1))患者中。这是一种遗传性疾病，会增加沿神经和大脑发展肿瘤的风险。

　　近20%患有NF1的儿童沿着视路发展pLGGs，也称为NF1相关的视路胶质瘤(NF1- opg)。尽管癌症治疗取得了许多进展，但目前还没有明确的治疗方法可以预防或减轻神经缺陷(如视力丧失)，并能提高生活质量。

　　研究人员表示所提供的证据可以为患有NF1-OPG的儿童的化学预防治疗试验提供信息。这种治疗策略也可能适用于患有发育障碍的儿童，这些儿童患其他RAS遗传综合症（RASopathies）等儿童肿瘤的风险较高。

　　生长发育过程中容易发生pLGGs的机制尚不完全清楚。它已经暗示，这种衰弱肿瘤的起源细胞群在发展过程中是短暂的增殖。NF1基因产生一种蛋白，通过抑制MEK/ERK信号，帮助调节正常细胞的增殖、生存和分化。当NF1功能丧失时，会异常激活MEK/ERK信号通路，导致肿瘤形成。

　　某些在大脑和视神经正常发育过程中短暂存在的细胞易受肿瘤形成的影响，因为它们依赖于MEK/ERK信号。在这项研究中，Zhu实验室的研究人员确定了MEK/ERK通路依赖的细胞，并在短暂的发育窗口期生长，作为视神经中NF1-OPG的起源细胞。研究人员使用基因工程的临床前模型设计了一种短暂的、低剂量的化疗预防策略，完全阻止了这些肿瘤。

　　图示：短暂低剂量的MEK抑制剂可有效抑制NF1-OPG的发生。中间加框部分为对照治疗，NF1-OPG发生在视神经近视交叉处，右侧为MEK抑制剂治疗组，未见肿瘤特性的细胞，未形成肿瘤。

　　“当我们提供MEK/ERK信号的剂量依赖性抑制时，它挽救了脑脂结合蛋白表达(BLBP+)迁移的GPs胶质祖细胞的出现和增加，防止了NF1-OPG的形成，”Jecrois等人写道。“同样重要的是，防止NF1-OPG形成所需的ERK抑制程度也极大地改善了NF1缺陷模型的健康和生存。”

图示：NF1-OPG发生机理及治疗机制

　　正在进行的使用MEK抑制剂(MEKi)的临床试验正在对1个月大的儿童进行。因此，该研究可为NF1基因缺陷病人的化疗提供准临床治疗思路。这些治疗模式可能不仅有可能预防OPG的形成，还可能预防其他与NF1相关和RAS遗传综合症相关的发育缺陷和肿瘤。

　　来源：Children's National Hospital

　　参考资料：Jecrois​, E.S., et al. (2021) Treatment during a developmental window prevents NF1-associated optic pathway gliomas by targeting Erk-dependent migrating glial progenitors. Developmental Cell. Redirecting.