脑干胶质瘤DIPG有什么治疗进展

　　脑干胶质瘤DIPG有什么治疗进展?弥漫性内生性脑桥胶质瘤(DIPG)是致命的恶性儿童肿瘤，在脑桥中生长。这种破坏性疾病的诊断年龄中位数为6-7岁，成年人很少发现。鉴于其生长位置处于脑干手术禁区，目前治疗选择有限，预后差——不足10%的患者自诊断之日起生存2年以上。

　　DIPG占所有儿童脑肿瘤的80%，发生在脑干。组织学上，这些肿瘤与间变性星细胞瘤具有相同的特征(III级)或胶质母细胞瘤(GBM)(IV级)。世界卫生组织2016年脑肿瘤分类中，蛋白H3(3.1或3.3)中具有K27M突变的儿童神经胶质瘤，具有弥漫性成长模式的中心线位置称为弥漫性中心线胶质瘤，H3K27M突变的定义也包括DIPG具有K27M突变的病例。

　　近年来，DIPG治疗和分子生物取得了重大进展。过去，儿童高级胶质瘤(HGG)被认为类似于成人HGG，并进行临床治疗。然而，后来国内外专家认识到，不同的分子改变了DIPG与人HGG对应物的区别。

　　INC世界神经外科顾问团成员、加拿大SickKids儿童医院脑肿瘤研究中心主任、世界神经外科专业着名杂志《乔治》主编JamesT.Rutka教授参加amesT.Rutka教授参加写作的《Diffuseintrintrintrintion》的《Diffuseintrintrintrintrintintrintrintrintrintrintrintrintintintrintrintintioma》

　　临床表现和诊断。

　　DIPG患者可以表现为多种神经系统症状，这也取决于肿瘤的生长位置。超过50%的患者有颅神经麻痹(面部不对称和复视等)、长束征(反射亢进、上行巴宾斯基征)和脑体征(共济失调、分辨障碍)。这三个常出现的临床特征称为经典三联征，应引起对该诊断的临床怀疑，促进适当的诊断成像。

　　鉴于DIPG进展迅速，儿童通常在一个月或更短时间内突发症状，应引起临床注意。颅神经VI和VII最受影响和特定功能障碍是DIPG的重要特征。另外，在诊断时不足10%的患者中，观察到颅内压高的梗阻性脑积水，通常出现在DIPG的末期。

　　磁共振成像（MRI）是DIPG诊断的选择方式，有时也可以使用计算机断层扫描（CT）。对于这些肿瘤的浸润性质，DIPG显示了T1的低信号，边界不清楚，T2加权图像的高信号-通常没有对比度的增强(图1)。加强扫描可能对确认或排除其他病变有价值。在影像学上，肿瘤的核心位于脑桥的中心，出现时可占轴向直径的50%以上，通常包围基础动脉。DIPG沿着纤维束的浸润性和弥漫性成长附近的位置，如丘脑和小脑，很少转移到远处。

　　随着分子诊断学在DIPG中的作用越来越大，脑工作检查有助于推进该领域的发展。多项研究表明，活检可以安全进行，许多中心已经开始以立体方向活检为标准做法，加强诊断和支持基础科学研究，应用于组织学和分子数据的临床试验。

　　Rutka教授所在的加拿大Sickkids儿童医院也是这种新诊断方法的倡导者，能够有效地获得肿瘤组织，深刻理解这种异质性疾病的分子亚型，为医生诊断、治疗儿童DIPG提供重要参考。

　　鉴别诊断考虑包含非恶性脑干实体瘤，包含低级胶质瘤、原神经外胚层瘤（PNET）、血管畸形、脑炎实质病变、囊肿、脱髓鞘病症。通过活组织检查获得组织时，可通过组织学检查，辅助分子检查确诊。显微镜下，DIPG通常显示高级星形细胞组织学，发现丝分裂增加活性、微血管增殖或坏死

　　除了GFAP、ATRX、p53、神经微丝蛋白、ki-67免疫染色、目标抗体H3K27M、BRAF-V600E和IDH1-R132H的抗体可以应用(图2b和c)，各种分子病理学方法包括下一代测序和DNA微阵列在分子水平上虽然BRAF-V600E在DIPG肿瘤中非常罕见，但通常试图对目标治疗(如达拉菲尼或维莫菲尼)的可行性进行分子基因评估。

　　分子的特征和亚群。

　　DIPGs可细分为H3K27M、MYCN和安静型3个不同的分子亚群。根据以前的研究，DIPG和幕上的高级胶质瘤有相似之处，但它仍然是独特的基因和分子变化的独特实体。例如，近80%的DIPG有H3组蛋白突变，只有35%的儿童非脑干高级胶质瘤有H3突变。

　　虽然在DIPG中确定了多种标志性突变疾病，但需要注意的是，肿瘤内和肿瘤之间的异质性已经记录在这种疾病中。大多数DIPG都存在组蛋白突变，这些突变的识别导致了我们重点研究和临床治疗的模式变化。组蛋白突变H3K27M在H3.1和H3.3亚型中基因HIST1H3B和H3F3A代码的赖氨酸被蛋氨酸代替。这种突变通过抑制PRC2失去了组蛋白三基化，最终产生了表观基因的沉默。但是，尽管使用活体鼠模型进行了广泛的建模研究，但H3K27M在肿瘤开始的正确作用还是无法预测的。

　　H3.1和H3.3的组蛋白突变有微小的差异，特别是生存、亚型和临床结果。H3.1组蛋白突变往往与生存率略有提高和转移减少有关。总的来说，与其他H3野生型相比，无论亚型，H3K27M都与极差的预后结果有关。大约30%的DIPG肿瘤发现了ACVR1突变。此前的研究表明，ACVR1突变和其他分子突变促进肿瘤的早期进展，在治疗目标上显示出希望。TP53突变在约22-40%的DIPG中发现，与PDGFR的扩大同时发生。TP53突变联合H3.3K27M和典型PPM1D突变，通过影响表观遗传控制，证明肿瘤细胞逃避细胞死亡和老化。

　　PDGFRA是最常见的扩张，存在于约三分之一的高级胶质瘤中，与RTK-RAS-PI3K-Akt信号传输通道有关。PDGFRA在各种磷酸酪氨酸结构领域的磷酸化作用激活了PI3K和MAPK信号通道。PDGFRA扩张与组蛋白H3.3突变分离，无论组织学分类型如何，肿瘤在临床上都具有侵入性特征。除了PDGFRA之外，PIK3R1和PIK3CA也是PI3K通道的驱动因素，被认为会促进DIPG的侵袭表的作用。这些突变被描述为H3.3K27M中必要的搭档，并在DIPG的克隆集团报道。最后，MYC和MYCN的突变存在于DIPG中，发挥了增强基因组范围内基因表现的转录调节因子的作用。进一步研究表明，该病的基因组观和生物学基础对更好地界定重要的致癌驱动因素或通道和后续可行目标非常明智。