洛莫司汀和贝伐珠单抗治疗复发性胶质母细胞瘤的优缺点分析。

　　胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见、最恶性的原发性脑瘤。虽然采用了积极的标准治疗，包括手术、放疗和同时使用的辅助替莫唑胺，但预后较差，中位总生存期不足15个月。所有GBM患者在一线治疗(手术)后的某个时间点病情持续发展是不可避免的，但目前国际上没有推荐的二线治疗方法。过去十年，贝伐单抗(血管内皮生长因子A(VEGF-A)的抗体)经常与拓扑异构酶-i抑制剂伊立替康合作治疗复发性GBM。这种联合治疗的反应率约为30-40%。

　　一些早期治疗胶质瘤的药物是DNA烷基化亚硝基脲，如罗莫司汀。亚硝基脲的抗癌作用在1960年代被描述，洛莫司汀在1976年被FDA认可。2014年BELOB临床试验公布后，罗莫司汀作为复发性胶质母细胞瘤的治疗选择重新回归。BELOB试验是随机的2期试验，与单药洛莫司汀和贝伐珠单抗相比，贝伐珠单抗与洛莫司汀联合治疗胶质母细胞瘤患者的显着生存利益。根据BELOB的研究，丹麦指南从推荐伊立替康加贝伐珠单抗变为推荐洛莫司汀贝伐珠单抗治疗复发性胶质母细胞瘤。

　　本文讨论了贝伐单抗联合洛莫司汀治疗复发性胶质母细胞瘤患者的毒性和疗效。一组接受洛莫司汀+贝伐珠单抗治疗的前瞻性纳入患者队列与之前发布的伊立替康+贝伐珠单抗治疗的患者队列进行了对比。

　　疗效。

　　在贝伐单抗加罗莫司汀治疗的患者中，26例患者获得部分缓解(PR)或完全缓解(CR)，响应率为37%(95%CI26-49)。29%患者病情稳定，30%患者病情进展，3例患者无法评价。在使用贝伐单抗加伊立替康的患者中，66例患者获得响应，产生的响应率为30%（95%CI24-36）。

　　使用贝伐单抗加罗莫司汀的患者中位无生存期为23周(95%的可信区间为18-28)。相比之下，贝伐单抗加伊立替康治疗的患者中位无生存期为21周（95%CI19-23）。两组PFS无统计学差异（p=0.9）。

　　罗莫司汀+贝伐珠单抗治疗患者中位OS为37周（95%CI31-43），伊立替康+贝伐珠单抗治疗患者中位OS为32周（95%CI29-35）。OS没有显着差异(p=0.5)。

　　有反应病人和无反应病人的总存活率。

　　为了测试反应者和无反应者之间的生存差异，我们使用KaplanMeier方法进行了生存分析。该分析显示，贝伐单抗+罗莫司汀组的中位OS显着延长，为45周(95%CI39-51)，无响应组为27周(95%CI23-31)。同样，贝伐单抗加伊立替康治疗组患者中位OS为有反应组48周（95%CI38-58），无反应组29周（95%CI26-32）（p=0.001）。为了调整因早期死亡或晚期反应患者造成的时间偏差，从第一次反应评估(第13周)开始进行里程碑式分析。该分析证实了洛莫司汀加贝伐珠单抗组(p=0.02)和伊立替康加贝伐珠单抗组(p=0.001)有反应者和无反应者之间的OS显着差异。在伊立替康加贝伐珠单抗组的类似分析中，反应与PFS的延长有着显着的关系(p=0.01)，但不能证明罗莫司汀贝伐珠单抗组的关系。

　　洛莫司汀和贝伐珠单抗与伊立替康和贝伐珠单抗比较的毒性。

　　两种联合方案的耐受性都很好。4.3%接受罗莫司汀治疗的患者和2%接受伊立替康治疗的患者3-4级白细胞减少(p=0.6)。贝伐珠单抗和罗莫司汀治疗的患者与贝伐珠单抗和伊立替康治疗的患者相比，3级4感染(10vs.6.2%，p=0.041)，3级4血小板减少(11.4vs.3.5%，p=0.014)和3级4血栓塞事件(12.9vs.5.3%，p=0.037)的风险增加。

　　相反，伊立替康和贝伐珠单抗治疗会增加肠胃毒性风险，如口炎(13vs.0%、p=0.002)、恶心(36.4vs.2.9%、p=0.001)、呕吐(p=0.006)、腹泻(p=0.001)、便秘(p=0.001)。但这些肠胃毒性一般较轻（1～2级），支持治疗可减轻。另外，伊立替康和贝伐珠单抗治疗也导致11.7%的患者脱发，洛莫司汀和贝伐珠单抗治疗者中没有患者脱发(p=0.011)。

　　总结。

　　由于研究的局限性，贝伐单抗和罗莫司汀共同治疗复发性胶质母细胞瘤患者具有可接受的毒性。贝伐珠单抗加罗莫司汀的毒性主要是血液学毒性，贝伐珠单抗加伊立替康的毒性一般与胃肠系统有关。两种治疗组合均可作为复发性胶质母细胞瘤的救治性治疗，对未分组患者的疗效相同。在缺乏疗效预测生物标志物的情况下，患者的层次可能取决于共病或患者的偏好。

　　相关参考资料来源:Doi:10.1007/s1060-017-2736-x。