儿童胶质瘤和成人胶质瘤的研究进展

　　儿童胶质瘤和成人胶质瘤在组织学上相似，但儿童胶质瘤的治疗方案主要来自成人胶质瘤，目前两种胶质瘤没有明显区别。随着对儿童脑胶质瘤研究和认识的深入，儿童脑胶质瘤与成人脑胶质瘤的差异逐渐显现。这些差异表现在发病率、解剖位置、进展模式和病理分子标记上。胶质瘤是一种起源于中枢神经系统胶质细胞的肿瘤。目前对胶质瘤的病因尚不清楚，有报道提示放射、病毒、遗传因素等因素可能与胶质瘤有关。

　　根据组织病理学，胶质瘤可分为星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤和室管膜瘤。根据恶性程度，世界卫生组织(WHO)进一步将胶质瘤分为ⅰ~ⅳ级。虽然近十年来诊断和治疗方法发展迅速，但高级别胶质瘤(ⅲⅳ级)由于其侵袭性强、治疗困难、预后差、复发率高，预后仍不理想，中位生存期仅为14个月左右。虽然低级胶质瘤(ⅰ~ⅱ级)预后优于高级胶质瘤，但仍可带来癫痫、认知障碍等神经症状。因此，如何克服胶质瘤一直是全球医学界期待解决的难题，进一步研究胶质瘤的病因、发病机制和新的治疗方法是当今亟待解决的问题。

　　1.儿童和成人神经胶质瘤的发病率。

　　在美国，除白血病外，中枢神经系统肿瘤是儿童和青少年中最常见的肿瘤，而前列腺癌和乳腺癌在20岁以上的成年人中发病率最高，脑肿瘤仅占2%。随着影像学的发展，中枢神经系统肿瘤的诊断率逐渐提高。就胶质瘤而言，毛细胞星形细胞瘤是儿童胶质瘤中最常见的，类似于恶性胶质瘤和室管膜瘤，其发病率随着年龄的增长而略有下降。儿童常发生髓母细胞瘤，高级别胶质瘤仅占儿童中枢神经系统肿瘤的10%~15%。胶质母细胞瘤占中枢系统恶性肿瘤的45.6%，其发病率随年龄增长而增加，在7584岁达到最高水平。

　　2.儿童和成人脑胶质瘤的解剖定位。

　　1)解剖位置:儿童和成人的胶质瘤分布于中枢神经系统的各个部位。小脑是儿童最常见的胶质瘤发生部位，其次是脑干、视神经通路和下丘脑，这是成人罕见的胶质瘤发生部位。成人胶质瘤主要分布在各种脑叶，以额叶居多，其次是间脑、顶叶等部位。

　　2)预后:儿童脑胶质瘤5年生存率明显高于成人脑胶质瘤。儿童毛细胞星形细胞瘤和弥漫性星形细胞瘤的5年生存率分别为97.1%和85%，成人分别为79.9%和28.5%。成人胶质母细胞瘤患者的5年生存率低于5.0%，而儿童胶质母细胞瘤患者的5年生存率可达20.8%。在组织病理学方面，儿童低级别胶质瘤的病理表现与成人相似，但儿童低级别胶质瘤很少经历从低级别胶质瘤向高级别胶质瘤的恶性转化。

　　3.基因差异。

　　近20年来，发现了越来越多的与胶质瘤相关的分子遗传学特征，人们逐渐认识到每种亚型的胶质瘤都有不同的基因型，儿童颅内胶质瘤由于其发病机制与成人不同，也有其自身的特点。随着高通量基因测序和基因表达谱分析的发展，成人脑胶质瘤和儿童脑胶质瘤的不同遗传特征被揭示。

　　1)低度恶性胶质瘤:据统计分析，与成人患者不同，儿童胶质瘤大多为低度恶性胶质瘤(LGG)，而高度恶性胶质瘤(HGG)约占儿童原发性中枢神经系统肿瘤的8%~12%。近年来，许多研究表明，丝裂原激酶(MAPK)信号通路的改变是儿童低度恶性胶质瘤，尤其是毛型星形细胞瘤的重要标志。

　　毛状星形细胞瘤MAPK信号通路的激活涉及多种分子机制，其中最常见的是BRAF激酶的持续激活和基因融合。BRAF激酶V600E的突变和7q34染色体的扩增也参与了MAPK通路的持续激活，这是低级别胶质瘤(LGG)和其他几种癌症患儿的常见变化。成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)酪氨酸激酶结构域的增殖介导FGFR1的自磷酸化，导致下游MAPK/ERK和PI3K信号通路的激活。

　　同时，作为成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)的配体，成纤维细胞生长因子2(FGF2)在儿童低度恶性胶质瘤中高表达，部分表明FGF/FGFR信号通路可能在儿童低度恶性胶质瘤的发生发展中起重要作用。研究表明，转录因子MYB在低级别胶质瘤儿童中高表达，但其在中枢神经系统发育和脑肿瘤发生中的作用尚不清楚。

　　成人低度恶性胶质瘤和儿童低度恶性胶质瘤表现出不同的分子特征。成人低度恶性胶质瘤中的星形细胞瘤常伴有异柠檬酸脱氢酶1/2(IDH1/2)突变和染色质调节因子ATRX突变。少突胶质细胞肿瘤显示IDH1/2突变、1p/19q共缺失和端粒酶逆转录酶(TERT)启动子突变。研究表明，19q染色体上的CIC是一个潜在的肿瘤抑制基因，1p/19q共缺失的少突胶质细胞中70%有CIC突变。

　　2)高级别胶质瘤:高级别胶质瘤一般包括胶质母细胞瘤(GBM)、间变性星形细胞瘤(AA)、间变性少突胶质细胞瘤(AO)等。儿童高级别胶质瘤和成人高级别胶质瘤中的经典肿瘤信号通路发生了变化，包括RTKrasPI3K通路、p53通路和RB信号通路。它们之间有许多具体的区别。比如儿童高级别胶质瘤相关分子的基因突变频率低于成人高级别胶质瘤。近90%的成人高级别胶质瘤中RTKRASPI3K信号通路发生改变，约80%~90%的成人高级别胶质瘤中存在视网膜母细胞瘤(RB)和p53信号通路功能障碍。

　　受体酪氨酸激酶表皮生长因子受体(EGFR)是成人高级别胶质瘤中最常见的分子标记，近50%的成人胶质母细胞瘤病例具有EGFR基因扩增和/或片段缺失。EGFRvⅲⅲ是成人高级别胶质瘤中最常见的EGFR变异体，可介导酪氨酸激酶的持续激活。PI3K信号通路的调节因子PTEN是一种重要的肿瘤抑制因子，在约30%~45%的成人高级别胶质瘤组织中检测到突变。MGMT高表达的成人高级别胶质瘤患者接受烷化剂替莫唑胺和放疗后预后较好，但MGMT状态与儿童高级别胶质瘤患者预后无明显相关性。

　　70%~80%的成人原发性胶质母细胞瘤和70%以上的少突胶质细胞瘤存在TERT启动子突变，而儿童胶质母细胞瘤(3%~11%)很少发生。虽然EGFR基因扩增和表皮生长因子受体ⅲⅲ表达可在儿童高级别胶质瘤中检测到，但许多研究表明，EGFR基因改变在儿童高级别胶质瘤中很少发生。

　　血小板衍生生长因子受体α基因的扩增和/或突变在儿童高级别胶质瘤中最常见，包括播散性固有脑桥胶质瘤和儿童非脑干高级别胶质瘤。47%的DIPG和pNBSHGGS可以检测到结构变异产生的融合基因，而复发性融合涉及神经营养蛋白受体基因NTRK1、NTRK2和NTRK3。ACVR1突变发生在20%~22%的DIPG中，可激活ACVR1信号通路，介导SMAD1/5/8蛋白磷酸化水平的升高。在大约25%的pNBSHGGs中可以检测到细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A的纯合缺失，在近10%的儿童皮质高级别胶质瘤中可以检测到BRAFV600E的激活点突变，而在DIPG中很少或几乎没有检测到这些突变。