脑胶质瘤免疫治疗是什么？

　　脑胶质瘤免疫治疗是什么？神经胶质瘤是成人最常见的原发性脑肿瘤，约54%的原发性脑肿瘤发生在颅内，为最常见的恶性肿瘤。高级别胶质母细胞瘤在传统手术、放疗和化学药物治疗后的中位总生存期只有14.6个月，5年生存率只有1%，是恶性程度最高的脑肿瘤，给患者、家庭和社会带来巨大的负担。在肿瘤治疗领域，特别是复发/进展性GBM的治疗一直是个难题。

　　对于原发性GBM，自Stupp方案报道近10年来，尽管对其发生、发展机制和治疗策略等方面进行了较深入的研究，但其临床疗效仍不理想，且复发率仍居高不下，目前指南中尚无一致认可的复发GBM二线治疗方案，临床急需新的治疗手段来提高复发GBM的疗效。近年肿瘤免疫治疗的研究进展为脑胶质瘤的治疗带来了曙光。免疫学治疗是指通过主动或被动的方法，调动机体免疫系统，抑制肿瘤细胞增殖，诱导其凋亡，从而起到强大的杀癌作用。

　　主要包括：主动免疫治疗(免疫检查点抑制剂，肿瘤疫苗等)，被动免疫治疗(抗原受体T细胞免疫治疗，细胞因子等)，其它免疫治疗(绿原酸，溶瘤病毒等)。目前，脑胶质瘤免疫治疗的研究进展主要集中在免疫检查点抑制剂、嵌合抗原受体T细胞(CART)疗法、免疫调节药物绿原酸和溶瘤病毒疗法等。对免疫治疗在脑胶质瘤中的应用及其相关问题进行深入的认识和阐述，将有助于今后胶质瘤免疫治疗的科学策略的研究。

　　免疫检测点抑制剂。

　　免疫力检查点是人体免疫系统中起保护作用的分子，起着类似于刹车的作用，防止因T细胞过度激活而引起的炎症反应。通过免疫检测点分子的过度表达，抑制人体免疫系统反应，逃避免疫监视和杀伤，可促进肿瘤细胞生长。单克隆抗体通过阻断免疫检查点抑制性信号途径，松开免疫反应的“刹车”，进而激活T细胞，起到抗肿瘤免疫作用。

　　在免疫检测点分子中，有更多的研究涉及细胞毒性T细胞相关抗原4和程序化细胞死亡蛋白1。CTLA4通过结合B7分子起到“免疫制动”的作用，抑制T细胞的激活。CTLA4抑制剂伊匹单抗在2011年被美国食品和药物管理局首次批准用于临床的免疫检查点抑制剂，并获得了显著的治疗效果。

　　PD1与其配体1程序性死亡配体结合，能抑制T细胞活性。PD1/PDL1轴的升高是胶质瘤微环境中免疫抑制的重要因素，其信号传导影响T细胞早期激活，从而抑制T细胞毒性、增殖及促炎细胞因子的生成。2014年FDA批准了PD1抑制剂帕博利珠单抗和纳武利尤单抗用于恶性黑色素瘤的治疗，此后，该药物逐渐被应用于非小细胞肺癌、肾癌、尿路上皮癌、经典霍奇金淋巴瘤、基因错配修复缺陷等肿瘤的治疗，并取得了显著疗效。

　　对实体肿瘤应用免疫点抑制剂的广谱治疗同样促进了对胶质瘤的临床研究。PDL1的表达与GBM患者的预后有关。CheckMate153为观察纳武利尤单抗联合伊匹单抗治疗GBM复发的安全性和疗效，将40例患者分为3组：纳武利尤单抗、伊匹单抗、纳武利尤单抗+伊匹单抗，结果显示纳武利尤单抗+伊匹单抗联合剂量对药物耐受性的影响。

　　随后，CheckMate143期临床研究将纳武利尤单抗与贝伐单抗治疗复发GBM的疗效与安全性进行了比较，369例复发GBM患者随机分为纳武利尤单抗组与贝伐单抗组，结果表明，与贝伐单抗组相比，纳武利尤单抗组并未改善复发GBM患者的生存总时间、无进展生存总时间(PFS)和总反应率，仅在客观缓解反应持续时间方面显示了部分优势。

　　免疫检测点抑制剂在GBM中应用受到限制的原因，可能与PDL1受体和肿瘤突变负荷较低，瘤床缺乏足量的细胞毒性T淋巴细胞，微卫星稳定性，潜在自身免疫，以及血脑脊液屏障的存在有关。在临床研究中也确实发现一些PDL1高表达的病人能从免疫检查点抑制剂治疗中受益。胶质瘤免疫检查点抑制剂是胶质瘤治疗中的一个难题，目前尚无有效的治疗应答的病人亚组和生物标志物，目前的研究主要集中在联合治疗上，联合治疗的方法主要有放射治疗、化学治疗、分子靶向药物和溶瘤病毒等，但联合治疗的最佳组合、次序和剂量等还有待进一步。

　　另外还有一些免疫检测点分子，如淋巴细胞激活因子3,T细胞免疫球蛋白粘液素，吲哚胺2,3双加氧酶1，也在进行之中。