低级别胶质瘤治疗策略

　　在人类肿瘤学的所有领域中，没有一个实体比低级神经胶质瘤（LGG）的命名错误。在组织学上，它被认为是“良性”或“低度”肿瘤。但是从生物学上讲，它几乎总是在朝着恶性杀手前进。作为单一组织学等级的LGG包含分子实体的异质性，每个分子实体都有其自身的生物学行为，这需要个性化的治疗方法。因此，有必要回顾过去和最近的临床试验数据，以适应LGG临床试验设计的新思路。为了采用最佳证据来治疗个体患者，这种新思维必须根据最近的分子数据重新检查过去临床数据的适用性。

　　分子时代

　　癌症基因组图谱研究网络为我们提供了弥散性LGG的综合基因组分析，将其分为三个具有不同但重要的预后的不同组：IDH突变，共同缺失1p/19q，IDH突变而没有共同缺失1p/19q，和IDH野生型。2016年WHO对中枢神经系统肿瘤的分类已将这些分子标记物与传统的组织学分级系统整合在一起。

　　传统上，在临床试验设计中，我们根据Pignatti标准将患者分为低危和高危LGG。这些标准尽管有两个局限性，但仍然为我们提供了很好的服务：没有对局部病理进行中央病理验证，分析不包括分子标记。还请记住，EORTC临床试验将LGG患者在早期与晚期之间随机分组。延迟放射未考虑临床，组织学或分子危险因素，并且排除了GTR患者。现在，我们需要将具有重要且不同预后的生物标志物纳入我们的治疗决策中，因此，不加选择地推荐“观察”方法是不明智的。

　　切除范围的作用（EOR）

　　这是LGG的一种治疗方式，没有争议。在外科神经肿瘤学中，外科医生要取出多少东西同样重要，更重要的是留下了多少东西。在RTOG 9802试验中，术后MRI上残留病灶的大小与进展风险相关。尽管在三种LGG分子亚型中GTR是否同等重要还有待回答，但如果放疗成为必要，则明智的做法是，放疗的体积应尽可能小，以最大程度地降低放疗的后期认知作用。虽然系统性综述和荟萃分析，量化与生存的可能性EOR的协会没有发现潜在的或高I类或II期临床研究，但有似乎是EOR和改进操作系统以及PFS（之间的关联）。尽管持续的争论，在有经验的神经外科医生手中的EOR额外的好处有以下几点改进：

　　控制癫痫发作；

　　生活质量

　　PFS；

　　症状缓解；

　　十年代依赖

　　延迟恶变。

　　放疗，化学疗法或放化疗组合的作用

　　在RTOG 9802具有里程碑意义的试验中，按照皮尼亚蒂（Pignatti）标准定义的254例高危LGG患者被随机分配到接受或不接受PCV辅助化疗的放疗。在仅接受放射治疗的手臂上进展的患者中，超过70％的患者接受了PCV治疗。立即联合治疗可增加PFS（10.4 vs.4.0年）和中位OS（13 vs.7.8年）。10年时的PFS为51％，而联合疗法为21％。该试验已证明，当决定继续进行放射治疗时，最好在完成放射治疗后立即使用辅助化疗，而不是等到病情进展时再开始化疗。根据（“不敏感”）MMSE的测量，研究的任何一方均未显示神经认知功能恶化。仅45％的患者可获得分子数据。该益处特别有利于具有少突胶质细胞瘤分子谱（IDH突变和1p/19q共缺失）的患者。

　　在一项RTOG 0424的单臂试验中，对新诊断的高危LGG患者进行了放疗，并发以及替莫唑胺辅助治疗。尽管3年OS为73％，PFS为59.2％，都比当时最著名的历史对照要好，但是我们应该记住，5年的PFS中值不如RTOG 9802的10.4年。这项研究还对QOL和神经认知功能电池作为次要终点进行了分析。生物标志物分析尚在进行中。

　　最近，EORTC报道了一项随机的，三阶段的小组间试验（EORTC 2203326033），其中将新诊断或先前未经手术治疗的进展期疾病的高危LGG患者（使用Pignatti标准）随机分配至放疗或剂量密集的替莫唑胺（75 mg/m 2/天，每28天共21天，共12个周期。在研究开始时，这是唯一一项在治疗随机化之前按分子亚型对肿瘤进行前瞻性分层的研究。已经取得但明确的是，这项研究没有权力的分子亚组的分析，但只针对假设生成，中位PFS是为RT组46M对比TMZ组为39M（P=0.22）。IDH突变和1p/19q共缺失，IDH突变且无共缺失和IDH野生型的患者的PFS分别为62、48和20个月。仅对于IDH野生型患者，第5年的PFS显示RT和TMZ之间存在显着差异：RT为42个月，替莫唑胺为19个月（P=0.004）。中位OS是未来根据个体化治疗选择所必需的尚未达到不同生物标志物亚型的预测效果。

　　值得注意的是，在这项研究中，仅RT臂的PFS（46个月）与仅RTOG 9802 RT臂的PFS（48个月）相似。

　　这项研究得出三点启示：（I）由于IDH突变具有1p/19q共缺失，无论治疗如何均具有最佳结果，因此有强烈的理由主张启动使用这种联合生物标志物的患者化疗，特别是如果术后有大量残留肿瘤。（II）第二个带回家的信息是，由于IDH野生型肿瘤患者的预后最差，无论治疗方法如何，都有一个论点得到RTOG 9802和《癌症基因组图谱》的支持，认为这些患者应被视为GBM之前的版本。（III）作者指出的第三个要点是，该研究无法建立具有较高个体病程变异性的“首选治疗方式”，其中某些患者在数月内显示出进展，而另一些患者则无症状年，再次强调需要一种个性化的治疗方法。至于MGMT的状态，尽管对IDH野生型患者进行检查很重要，但对于IDH突变患者而言，它并不能提供任何其他的预测或预后价值。

　　用（不敏感的）MMSE测得，RT或替莫唑胺对HRQOL或NCF的影响没有差异。

　　在RTOG 9802的最终报告发布之后，NCI暂停了一项研究ECOG E3F05的应计项目，该研究旨在比较RT与RT+TMZ的比较。

　　替莫唑胺作为单药初诊LGG术后残留病变的作用：UCSF经验

　　如上所述，RTOG 9802研究显示，RT后立即接受PCV的患者的OS和PFS均有明显改善，但PCV推迟到进展时间的患者则没有。该试验引起的一个自然问题是，如果在术后诊断时进行烷基化化疗，而在分子分布最有利的组（少突胶质细胞瘤）中将放疗推迟至进展时间，将会发生什么。

　　在一项单臂II期试验中，UCSF组已通过MRI对120例新诊断为LGG并伴有术后残留疾病的LGF患者进行了标准替莫唑胺的单药研究。主要终点是客观放射反应率。该研究考察了三种分子亚型：1p/19q共缺失（45％），完整的1p/19q的IDH突变（38％）和IDH野生型（16％）。大多数患者（53％在上次随访时未接受挽救性放疗。尽管部分缓解率较低，为6％，但疾病稳定或好转的率较高（86％）。病程为2年，中位OS为9.7年，相较于RTOG 9802的仅RT组和RTOG 0424的PFS为5年分别为4.0和7.8年。分子亚型与疾病进展率，PFS和OS相关。肿瘤体积与PFS和OS相关，与IDH突变的8％患者和野生型IDH的56％相比，在另一项研究中，Olar等人。审查了IDH突变状态以及组织学等级，年龄和有丝分裂指数在II级和III级神经胶质瘤患者总体生存中的作用。他们发现，与IDH突变型患者相比，IDH突变型患者的分级对预后的影响“中等”（HR分别为21和1.74）。在有IDH突变的组中，有丝分裂指数与结局显着相关，但与IDH突变无关（HR 41对10，P<0.0001对P<0.5）。年龄仅与IDH野生型显着相关。在未来的临床试验设计中显然需要考虑这一日期。

　　我们生活在个性化医学时代，着重于患者与医生的共同决策。以患者为中心的目标是提高生存率，最大程度降低毒性，改善HRQOL并保护神经认知功能。我坚信，当患者参加临床试验时，最好遵循这些以患者为中心的目标。每个LGG患者都可以进行临床试验，除非有其他证明。