STAT3对脑胶质瘤有什么影响

　　脑胶质瘤与STAT3的关系，同样，STAT3也是STATs家族成员之一，其编码基因位于第17号染色体上，由于它在IL6(interleukin6)介导的炎症反应中能够转录一系列目标，因此最初受到关注。

　　其蛋白质约由770个氨基酸组成，其中STAT3α、STAT3β、STAT3γ和STAT3δ是主要的氨基酸，其中STAT3α具有705位酪氨酸磷酸化位点和727位丝氨酸磷酸化位点，普遍认为STAT3信号转导途径与细胞的增殖、分化和凋亡有密切关系，STAT3信号转导途径持续活化可导致细胞的异常增殖和恶性转化，目前已被定义为癌基因。STAT3在我国胶质瘤中广泛表达，张煜等人发现STAT3在瘤周组织和正常组织中的表达一般较低或无表达。

　　已发现许多肿瘤组织，包括胶质瘤、肝癌和前列腺癌细胞中STAT3基因及其下游基因，如细胞周期蛋白D1(cyclinD1)、cMyc、Bcl2、Bclxl和VEGF等，其表达异常或活性增强往往会使细胞生长失控，抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤血管生成，参与肿瘤免疫逃逸，抑制免疫功能，最终导致恶性肿瘤的发生和发展。

　　提高生存率和繁殖率。

　　大量研究表明，STAT3途径的抑制可引起抗凋亡基因产物如Survivin,Bclxl,Bcl2,Mcl1的低表达，而细胞周期调节物如cMyc,cyclinD1和cyclinE的表达也是如此。抑制STAT3活性后肿瘤细胞死亡增加，并通过调节细胞周期和细胞凋亡的调节因子抑制其凋亡，这充分解释了STAT3抑制凋亡，促进肿瘤细胞增殖的作用。

　　近来有证据表明，STAT3的生物学功能是由主要是pSTAT3S727的赖氨酸甲基化、乙酰化和727位点丝氨酸磷酸化(pSTAT3S727)等翻译后修饰所决定的，而非Y705酪氨酸磷酸化(pSTAT3S727)，这是因为STAT3的活性已经通过靶向pSTAT3Y705或基因沉默或STAT3二聚体形成而被调节的结果，因此对于pSTAT3S727对STAT3调节细胞的作用还没有足够的研究。STAT3S727蛋白激酶C(PKC)家族成员的丝氨酸/苏氨酸激酶(PKCε)对S727磷酸化有调节作用，同时MAP激酶途径下游的其他激酶也被报道参与该过程，最近还表明pSTAT3S727的生物学功能和调控依赖于细胞类型和细胞分化状态。

　　从现有数据来看，STAT3在许多细胞过程的调控中发挥着重要作用，但是，pSTAT3Y705和pSTAT3S727在这些过程中的作用还不明确，而且根据目前的知识，可以推测，有些基因只有一个或两个在磷酸化过程中被优先调控，而在磷酸化过程中，它们的作用可能是一致的或不一致的。在PKCε基因敲除后，pSTAT3S727和Bclxl的表达有所减弱，但是在另一个STAT3下游靶标Bcl2的表达并没有明显减弱，作者推测，PKCε基因敲除可能影响通过相互补偿调节Bcl2表达的信号通路，也有学者推测，PKCε基因敲除不会影响pSTAT3Y705，因此它可能维持Bcl2的表达，当然，上述推测还有待进一步证实。

　　microRNA506(miR506)和microRNA519a(miR519a)已被报道为肿瘤抑制剂，通过靶向STAT3mRNA和降低STAT3靶基因的表达来抑制神经胶质瘤细胞的增殖。

　　STAT3主要通过两种活化方式pSTAT3Y705和pSTAT3S727促进肿瘤细胞的存活和增殖。

　　迁移和入侵行为。

　　STAT3激活是胶质瘤发生发展和侵袭的重要因素，STAT3信号可直接调控MMP2和9的表达，从而促进胶质瘤的侵袭和转移。在研究壳二孢对胶质瘤的迁移和侵袭作用时，国外学者Cho等发现壳二孢显著抑制JAK2和STAT3磷酸化及STAT3DNA结合活性的核转位，从而抑制癌细胞的迁移和侵袭，这充分证明了STAT3在胶质瘤迁移和侵袭中的重要作用，最近一项对肝癌细胞的研究表明，通过抑制STAT3信号，STAT3同样能抑制肝癌细胞的侵袭和生长。

　　免疫逃避反应。

　　已有研究表明，激活STAT3可以通过干扰自身和适应性免疫系统而使癌细胞逃避免疫监控。癌细胞通过质膜相互作用，释放IL6,8,10和PGE2前列腺素等细胞因子，激活STAT3，使胶质瘤细胞逃避免疫监控。另外，据报道，胶质瘤细胞激活STAT3能阻断树突细胞的分化、成熟功能，抑制T细胞的增殖，而且，最近的研究表明，胶质瘤干细胞能通过IL6、10激活STAT3信号通路，进而激活B7H4在肿瘤微环境中的表达，而B7H4可能通过阻断T细胞功能而使肿瘤细胞逃避免疫监视。

　　也有研究报告说，缺氧也会导致神经胶质瘤产生免疫抑制，并且可能被STAT3抑制剂抑制或逆转，这说明在胶质瘤免疫治疗中使用STAT3抑制剂是可行的。STAT3对IL6诱导的朗汉斯细胞分化的免疫抑制作用并未停止，表明STAT3活化并非是胶质瘤诱导的免疫耐受的唯一机制，因此有学者提出STAT3和p38MAPK途径联合抑制可作为协同抗癌免疫治疗的手段。

　　新生血管。

　　VEGF在U87MG中被pSTAT3Y705活化，VEGF在STAT3后高表达，而在STAT3被剔除后，可见肿瘤细胞生长缓慢甚至凋亡，提示STAT3通过VEGF调节胶质瘤的血管生成。另外，VEGFA诱导的胶质瘤血管生成抑制剂CAST(VEGFC)也发生了下调，CAST的下调触发了SOCS3蛋白的水解和STAT3的超活化，而VEGFC与VEGFC在血管生成中起着协同作用。所以把STAT3的调节机制纳入抗血管生成的治疗策略，至少在一定程度上起上游调节作用，不仅与血管生成有关，而且与自噬和缺氧诱导的生物效应也有关系。抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗和VEGFR的化学抑制剂已被国外用于治疗脑胶质瘤复发患者，但其安全性和生存期未达到预期目标。