基因突变对胶质瘤影响的研究进展

　　脑胶质瘤是最常见的脑部肿瘤之一，约占脑部肿瘤的40%~50%。在以往WHO中枢神经系统肿瘤分类中，胶质瘤的分类一直沿用病理形态学分类，即划分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级，随着级别的提高，其恶性程度也相应提高；2016版WHO肿瘤分类在肿瘤组织病理形态学分类的基础上，引入了分子遗传信息，形成了一种新的“整合诊断”模式，即组织病理学分类和分子遗传学诊断模式。

　　近十多年来，关于胶质瘤的潜在遗传因素的研究取得了重大进展：异柠檬酸脱氢酶是细胞能量代谢的重要限速酶，IDH基因的突变会改变IDH酶的活性，引起胶质瘤的代谢和显微结构的改变，从而影响患者的治疗和预后。该文综述了IDH基因突变在胶质瘤发生、发展、诊断、治疗及预后中的作用。

　　发现了IDH基因及其突变基因。

　　IDH是参与细胞代谢、表观遗传调控、氧化还原及DNA修复的重要酶，能催化异柠檬酸氧化脱羧，生成α酮戊二酸(αketoglutarate，αKG)。突变后的IDH能引起下游产物D2羟基戊二酸的积累，D2HG具有与αKG相似的结构，因此D2HG能竞争性抑制α酮戊二酸依赖酶。帕森斯等通过外显子基因测序技术发现，在几乎所有的继发性胶质母细胞瘤中均有IDH1突变，但在原发胶质母细胞瘤中很少发现。

　　杨等人发现，WHO的IDH突变不仅存在于WHO的Ⅱ/Ⅲ级继发胶质母细胞瘤中，而且在大多数的WHO的Ⅱ/Ⅲ级胶质瘤中都有发现。另外，IDH突变在其它肿瘤中也有发现，如大肠癌、急性髓性白血病、黑色素瘤、肝内胆管细胞癌等。人基因组包含5种不同的IDH，编码3种不同的酶类产物，分别是IDH1,IDH2,IDH3。人胶质瘤IDH1、IDH2基因突变多见，IDH3基因突变较少见。

　　二是常用的IDH基因突变分子检测方法。

　　IDH基因在胶质瘤中的检测，不仅有助于术前胶质瘤的诊断，而且有助于胶质瘤患者治疗方案的选择和预后判断，因此IDH突变的检测具有重要的临床意义。检测4外显子R132中IDH1的位点，以精氨酸组氨酸(R132H)位点最为常见，约占IDH突变的80%~90%。在第4外显子中，IDH2的检测位点在R140和R172之间，以精氨酸赖氨酸(R172K)位点最为常见，约占3%，而且很少同时出现IDH1和IDH2突变，因此，临床上检测IDH1突变以检测IDH1R132H位点为主，同时检测IDH1R132H突变。现有检测IDH突变基因的方法主要有免疫组化和基因序列测定两种。

　　对IDH1突变的IDH1R132H单克隆抗体免疫组织化学检测结果与PCR检测结果具有很好的一致性，因此，临床上IDH1R132H单克隆抗体免疫组织化学检测可以作为胶质瘤IDH基因突变的一线检测方法，PCR技术可以作为对IDH1其它突变和IDH2突变的补充。

　　胶质瘤IDH基因突变的应用价值。

　　IDH基因突变对胶质瘤的诊断价值

　　IDH基因突变被认为是胶质瘤发生和发展的早期事件，IDH基因突变状态是弥漫性胶质瘤最重要的分子学特征之一，在P53突变和1p/19q缺失之前就出现了。研究表明，IDH突变的胶质瘤与IDH野生型胶质瘤在临床和遗传背景上均有差异，而IDH突变的患者与WHOⅡ、III型胶质瘤和胶质母细胞瘤相比，年龄更小。对胶质母细胞瘤来说，IDH突变发生在90%以上的继发胶质母细胞瘤上，病人较年轻，有低级胶质瘤病史，但在原发胶质母细胞瘤上少见。除了弥漫性胶质瘤外，IDH突变较少发生在脑内的其它肿瘤或非肿瘤性病变中，如毛细胞型星形细胞瘤、节细胞胶质瘤、室管膜肿瘤及髓母细胞瘤等。IDH的检测可以帮助鉴别低级别别胶质瘤和胶质增生。

　　IDH基因突变对胶质瘤的治疗及预后的影响。

　　在IDH突变后，胶质瘤的代谢和显微结构发生变化，从而影响其生物学特性。在WHO分级相同的胶质瘤中，具有相同或相似病理组织学特征的胶质瘤可表现为不同的分子遗传学背景，其预后也有所不同。结果显示，低级别别胶质瘤和有IDH突变的胶质母细胞瘤患者整体生存率较高，无进展生存率较高。另外，IDH突变的患者在WHOⅡ、Ⅲ级肿瘤中的WHO分级与IDH野生型肿瘤相比，IDH突变的患者预后更好。

　　在对神经胶质瘤术后放化疗的研究中，IDH突变可以影响其敏感性，与IDH野生型相比，IDH突变患者在术后接受放疗和化疗可以显著延长无进展生存期(P<0.001)。季玉陈等研究发现，IDH与/或1p/19q联合治疗缺失间变型少突胶质细胞瘤，临床预后良好；对1p/19qIDH突变且完整的Ⅲ级胶质瘤患者，经烷基化疗后联合放疗，可提高患者的生存率，说明不仅1p/19q的突变状态对患者的预后有影响，而且IDH的状态还有助于筛选对化疗和放疗有好处的患者。

　　MRI显示的IDH基因突变。

　　磁共振是诊断脑肿瘤的首选方法。常规MRI主要从肿瘤的位置、形态、边界、异质性、强化方式等方面进行诊断。近年来，随着MRI新技术的发展，一些功能成像技术被广泛地应用于胶质瘤的术前诊断、鉴别诊断、术后复发评估、放疗后坏死的评价等方面，如动脉自旋标记物灌注成像、动态磁敏感MRI、动态对比增强MRI、MRS等。但随着分子基因分型的引入，如何利用现有的影像学检查手段，对这些新分类的“整合诊断”进行归纳和，寻找合适的影像学标记，并在术前预测IDH的突变状态，一直是神经影像学研究的热点。

　　常规MRI显示IDH基因突变。

　　传统MRI可用于预测胶质瘤IDH的突变状态，主要通过病变的位置、大小、强化方式以及是否存在囊变来判断。对WHOⅡ，III级胶质瘤进行回顾性研究后发现，IDH突变的胶质瘤多见于单个脑叶，特别是额叶和侧脑室前部左侧海马周围区域，而Ⅱ，III级IDH野生型胶质瘤多见于多个脑叶，如额叶，颞叶和岛叶。

　　Qi等研究发现IDH突变胶质瘤的肿瘤边界更清晰、信号更均匀，增强扫描强化表现为强化更均匀或不明显，但IDH突变型和野生型之间瘤周水肿和占位效应没有明显差异。艾林森对胶质瘤的研究发现，IDH突变的胶质母细胞瘤最常累及额叶，特别是侧脑室前部的延伸区域，这种肿瘤分布模式符合一个广泛接受的假设，即IDH突变的胶质瘤起源于室管膜下区的特殊前体细胞。

　　卡里洛等对202例胶质母细胞瘤(包括14例IDH突变型，188例IDH野生型)进行了回顾性研究，发现结合肿瘤的部位、大小、强化方式及MRI表现，如有囊变和卫星灶，预测IDH突变状态的准确率可达97.5%，特异性为99%，敏感性为73%。虽然IDH突变型与野生胶质瘤在常规影像学上有相当程度的重叠，但是单一脑叶的病变分布和大多数未强化的胶质瘤都是IDH突变型的特征。

　　IDH基因突变在功能磁共振成像中的表现。

　　在IDH基因突变状态的预测中，DWI和DTI具有较好的应用前景。对112例WHOⅡ、III级星形胶质瘤进行DTI检测，发现IDH1R132H突变组和未突变组的胶质瘤最大各向异性分数(FA)和最小表观扩散系数(P<0.05)存在差异，表明FA和ADC可以用来预测IDH的突变状态。