2021年脑胶质瘤免疫治疗

　　脑胶质瘤是神经中枢系统最普遍继发性肿瘤，其攻击性强，基本治疗法仍未明显增加患者存活期，2年存活率＜25%。免疫系统治疗在临床实验虽已获得开创性进度，但因为神经中枢系统欠缺免疫器官，血脑组织天然屏障对肿瘤干细胞的维护功效等缘故，脑胶质瘤的免疫系统治疗仍遭遇重重的挑戰。

　　1.免疫检查点缓聚剂的临床医学研究成果

　　免疫系统管控取决于激话数据信号与抑止数据信号中间的均衡；在恶性肿瘤中，免疫检查点出现异常及不断激话能抑制抗癌免疫反应。对于免疫检查点的单抗可释放出来“免疫系统刹车踏板”，进而具有抗癌免疫系统效用。典型性的免疫检查点蛋白激酶：程序化交易的细胞死亡蛋白质1（programmedcelldeathprotein1，PD1；CD279），细胞毒性T淋巴细胞有关抗原体4（cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen4，CTLA4；CD152）和吲哚胺2，3二氧合酶（indoleamine2，3dioxygenase，IDO）。

　　1CTLA4缓聚剂

　　CTLA4在调节作用T体细胞高表述，可根据融合CD80和CD86阻隔T体细胞活性，是临床研究最开始运用的免疫检查点缓聚剂，包含ipilimumab和tremelimumab。在一项Ⅰ期临床实验中，40名科学研究患者分成3组，nivolumab3Mg/kg（NIVO3），nivolumab1mg/kg+ipilimumab3mg/kg（NIVO1+IPI3），nivolumab3Mg/kg+ipilimumab1mg/kg（NIVO3+IPI1），3组12个月客观性反映率（objectiveresponserate，ORR）各自为11%，0和10%，负相关无进度存活期（progressionfreesurvival，PFS）各自为1.9个月、1.五个月和2.一个月，在其中5例患者生存超出25个月，3例患者至随诊時间截止时依然生存。

　　另一项ipilumumab协同nivolumab治疗胶原纤维母细胞瘤（glioblastomamultiforme，GBM）的Ⅲ期临床研究（NCT02017717）已经进行中。

　　2PD1缓聚剂

　　PD1是活性T体细胞的抑制型蛋白激酶，PDL1是其配位（B7H1/CD274）。在GBM中，恶性肿瘤抑止遗传基因PTEN缺少会造成PDL1表述上涨。在肿瘤干细胞中，致癌信号通路（包含PI3KAkt通道和间转性淋巴肿瘤蛋白激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）数据信号，可上涨PDL1表述，PD1与PDL1配位融合可下降IFNγ生产制造，促进效应T细胞枯竭造成自身免疫病效用，阻隔PD1/PDL1数据信号可提高抗癌免疫反应。

　　PD1缓聚剂包含pembrolizumab，nivolumab和pidilizumab，PDL1缓聚剂包含durvalumab，atezolizumab和avelumab，多种在脑胶质瘤的临床实验已经开展当中。一项pembrolizumab治疗高级别胶质瘤的临床研究，24例患者接纳pembrolizumab治疗，负相关PFS为4个月，负相关总存活期（overallsurvival，OS）为4个月，pembrolizumab治疗有关毒副作用反映较少。

　　一项选用pidilizumab治疗少年儿童弥漫着原发性桥脑胶质瘤（diffuseintrinsicpontineglioma，DIPG）的临床研究，9例患者在放疗后接纳pidilizumab治疗，负相关PFS为9.3个月，负相关OS为13个月，其中2例患者PFS近30个月，基本表明pidilizumab治疗DIPG安全性合理。另一项pidilizumab治疗少年儿童DIPG病案的Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT01952769）已经开展。PD1缓聚剂nivolumab治疗高级别GBM具备优良安全系数和耐受力，较为nivolumab与TMZ成活率的Ⅲ期临床实验（NCT02617589）已经开展。

　　3IDO缓聚剂

　　靶向治疗IDO缓聚剂包含竞争缓聚剂（如1MT）和非竞争缓聚剂（如exiguamineA）。indoximod是1MT的左旋体方式，临床实验已确认其安全系数。indoximod的Ⅰ/Ⅱ期临床实验（NCT02052648）将明确吲哚莫德的最好使用量和安全系数。在另一个Ⅰ期临床研究（NCT02502708）应用indoximod协同替莫唑胺加射线治疗少年儿童脑胶质瘤患者，indoximod使用量将从12.8米g/kg提升至22mg/kg，根据不良反应的发病率和比较严重水平评定安全系数和耐受力。

　　2.脑胶质瘤预苗的研究成果

　　肿瘤干细胞可根据出现异常表述乙肝表面抗原，MHC一分子和共刺激性分子结构，树突状细胞作用缺点等体制，躲避人体人体免疫系统的监控，从而设计方案出肿瘤疫苗有希望激话人体免疫系统抗癌免疫反应。以往科学研究表明脑胶质瘤预苗能延长一部分患者OS。肿瘤疫苗虽在科学研究前期造成血清学反映，但恶性肿瘤以及微自然环境具备繁杂的自身免疫病效用，在WT1短肽预苗的临床实验中，脑胶质瘤患者愈后无明显改进，在未来协同别的规范治疗法有希望改进功效，增加OS。

　　树突状细胞是人体内关键的抗原体提呈体细胞，因为身体神经中枢系统软件欠缺树突状细胞，更新改造、增加及回输树突状细胞有希望增强免疫系统软件鉴别与破坏力胶质瘤体细胞的工作能力。多种多样恶性肿瘤有关抗原体（tumorassociatedantigens，TAA）在胶质瘤表述，并在肿瘤干细胞群过表达，如HER2，IL13Rα2，gp100，MAGE1，TRP2和AIM2，运用这种TAA致敏自身树突状细胞做成预苗并回输，16例新确诊的GBM患者中有6例沒有癌细胞转移征兆，负相关PFS为16.9个月，负相关OS为38.4个月，提醒自身树突细胞预苗可以合理破坏力胶质瘤干细胞美容。

　　细胞因子诱发的破坏力体细胞（cytokineinducedkiller，CIK），能立即抵抗人体内肿瘤干细胞，将树突状细胞与CIK细胞共培养后得到CIKDC预苗在治疗反复性胶质瘤患者临床研究中，总治疗高效率为47.5%，3、9、15个月存活率各自为85.7%、65.7%和40.0%。缄默免疫系统负管控基因技术（inhibitionofantigenpresentationattenuators，iAPA）可非特异阻隔树突状细胞中的负调整因素，如细胞因子数据信号抑止物遗传基因1（suppressorofcytokinesignaling1，SOCS1），可消除免疫应答，提升预苗抗癌免疫反应，安全系数与功效已在临床医学前实验和临床医学运用获得基本确认。

　　3.免疫增强剂的研究成果

　　免疫增强剂根据改正失衡的免疫功能，改进自身免疫病情况，提高抗癌的免疫反应，如干扰素栓γ（interferon，IFNγ），IL2与IL7能延长胶质瘤实体模型兔的存活期。转换细胞生长因子β（transforminggrowthfactor，TGFβ）在肿瘤发生、发展趋势中具备双向功效，在肿瘤发生初期是一种恶性肿瘤缓聚剂；但肿瘤干细胞和间质细胞代谢TGFβ和IL10等，产生一个自身免疫病的肿瘤微环境，TGFβ可与蛋白激酶TβRⅡ融合后参加肿瘤生长、迁移和侵蚀等好几个全过程。胶质瘤机构中常会随着TGFβ2高表述，靶向治疗TGF