少突胶质瘤Science获癌症研究新突破：新脑癌基因

　　来自约翰霍普金斯大学、霍华德休斯医学院、杜克大学等的研究人员。发现了两个与少突胶质细胞瘤相关的基因变异，揭开了以前未被证实的少突胶质细胞瘤主要致病基因变异的神秘面纱，为脑肿瘤的进一步分析提供了重要数据。研究结果发表在《科学》杂志上。

　　少突胶质细胞瘤是由少突胶质细胞引起的肿瘤。它通常发生在大脑的表面部分，生长缓慢，边界不清。它是一种由富含圆形和蜂窝状结构的细胞组成的胶质瘤。该病是常见的恶性脑肿瘤之一，约占成人所有脑肿瘤的20%。多年来，医学界一直在寻找少突胶质细胞瘤的主要遗传变异，但虽然证实相关变异发生在人类1号和19号染色体上，但关键的遗传变异尚未发现。

　　研究人员对少突胶质细胞瘤基因的编码蛋白区域进行了测序。之前的研究发现该肿瘤具有特征性染色体畸变，与1p和19q染色体上的关键抑癌基因一致。

　　研究人员发现，19q号染色体上的CIC基因和1p号染色体上的FUBP1基因存在常见的体细胞突变:在最初的7个少突胶质细胞瘤样本中，发现了6个CIC基因突变，检测到了2个FUBP1基因突变，进一步对27个样本进行全基因组扫描，发现了12个CIC基因突变和3个FUBP1基因突变。因此，研究人员认为这些基因是这种癌症的遗传变异。

　　CIC基因相当于果蝇体内的回文基因，编码一种转录抑制剂。当这个基因突变时，会导致果蝇胚胎形成头尾结构，但头尾之间没有片段。FUBP1基因编码一种可以与DNA结合的蛋白质(包括MYC肿瘤基因的调控区)。

　　研究人员认为，这两种基因变异很少出现在其他肿瘤中，这意味着它们可能是少突胶质细胞瘤特异性基因。

　　发现了之前最恶性的脑肿瘤:恶性胶质瘤最原始、最关键的基因突变，不仅对恶性胶质瘤的诊断和治疗具有重要意义，而且为1931年诺贝尔生理/医学奖获得者提出的“细胞内能量代谢异常是导致癌症的原因之一”的理论提供了分子遗传学基础，为癌症研究打开了新的窗口。(具体报道可参考相关内容链接:访谈:中国学者顶级杂志分析脑癌最关键基因突变)

　　恶性胶质瘤被认为是最恶性的脑肿瘤，也是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤。杜克大学医学中心和约翰·霍普金斯大学的研究人员发现了这种脑癌最原始、最关键的基因突变，这不仅对恶性胶质瘤的诊断和治疗具有重要意义，也是1931年诺贝尔生理学/医学奖获得者提出的“细胞内能量代谢异常是导致癌症的原因之一”。

　　研究结果发表在2009年2月19日世界上最有影响力的杂志《新英格兰医学杂志》上。杜克大学病理系副教授海燕博士领导了这项研究。早年毕业于北京大学健康科学中心，并在美国哥伦比亚大学获得博士学位。他在约翰·霍普金斯大学做过博士后研究，目前是杜克大学医学中心的副教授。

　　闫医生在接受采访时说:“脑部病变是很难治疗的。脑瘤就像根一样，有很多很深的分支。目前主要的治疗方法是手术切除，但不可能完全切除。”“那么为什么我们不能用药物治疗呢？这是因为还没有找到疗效更好的化疗药物，放疗的副作用也很多。基于分子的治疗方法，即基因治疗方法，是最有前途的。”

　　“我们的基因治疗方法就像Magicbullet，通过肿瘤特异性分子准确杀死肿瘤细胞，所以我们需要先找到关键靶点，而在这项研究中，我们指的是突变基因。”

　　该基因:异柠檬酸脱氢酶(IDH)是能量代谢途径中的关键酶。严博士领导的研究小组发现，IDH1和IDH2的突变不仅出现在恶性胶质瘤的晚期，而且出现在早期样本中，这证实了这是恶性胶质瘤最早的基因突变，也就是说，这种基因突变发生在癌组织中的每一个癌细胞中，IDH1和IDH2基因突变只出现在患者样本中，而不出现在患者的正常组织细胞中。由于这种靶向治疗，这是这项研究的关键发现之一。

　　本研究的另一个临床意义是IDH1和IDH2突变基因可以作为临床标记。由于不同的胶质瘤有不同的基因表达，因此可以清楚地区分不同的胶质瘤患者，便于医生根据不同的情况进行个体化治疗。而且这种临床诊断也很实用。由于IDH突变集中在同一位点，恶性胶质瘤的基因型和表型只能通过对IDH突变所在的DNA片段进行测序来判断(成本很低)。

　　在基础研究方面，这一研究成果也具有重要意义。严博士介绍说，“1924年，德国生物化学家OttoWarburg提出，癌症的最初起因是细胞线粒体中的能量工厂受损而引起的细胞损伤。这种癌症起源的理论为他赢得了1931年的诺贝尔生理/医学奖，但此后这一理论的分子基础一直没有阐明。”

　　“我们研究中的IDH基因是能量代谢途径中的关键酶。如果IDH突变了，细胞中的能量代谢就会有缺陷。这一点，再加上最近的其他研究成果，让我们重新理解了过去的奥托沃尔伯格理论。”“这也表明我们是否可以通过改善和调节细胞的氧和能量代谢来达到预防癌症的目的。”