儿童高级别胶质瘤管理策略

　　胶质瘤是儿童和青少年中最常见的中枢神经系统肿瘤，它们表现出极其广泛的临床行为。根据世界卫生组织对中枢神经系统肿瘤的分类，大多数儿童神经胶质瘤表现为一级或二级良性、生长缓慢的病变。儿童高级别神经胶质瘤(HGG)主要包括间变性星形细胞瘤(世卫组织三级)和多形性胶质母细胞瘤(GBM世卫组织四级)，均为恶性、弥漫性、浸润性星形细胞肿瘤。

　　脑胶质瘤病是一种影响多个脑区的高度浸润性HGG表现，被认为是一种表型极端而非独特的实体。弥漫性固有脑桥神经胶质瘤(DIPG)，一种经常由临床症状(迅速发展的脑干功能障碍和/或脑脊髓液阻塞)和放射学标准(占据脑桥三分之二以上的巨大、可膨胀的脑干肿块)的组合确定的诊断，显示出一致的攻击性行为，即使当显示较低级的组织学时。这部分反映在世卫组织2016年更新的标准中，根据该标准，无论组织学如何，具有K27M组蛋白突变的弥漫性中线神经胶质瘤(包括大多数浸润性胶质细胞瘤)均被归类为世卫组织四级。<https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2017.73.0242>间变性星形细胞瘤(即细胞密度增加、核异型性和有丝分裂活性的病灶)和胶质母细胞瘤(额外的微血管增生和/或坏死)的形态学和神经病理学特征通常与磁共振成像上定义不清的肿瘤块相对应。对成人神经胶质瘤的分析表明IDH野生型三级星形细胞瘤预后不佳，类似于格林巴利综合征，组织学上区分儿童三级和四级的预后/生物学相关性也不清楚。

　　大多数儿童弥漫中线神经胶质瘤起源于脑干(即DIPG%3E 90%)，丘脑(约50%)，和脊髓(大约60%)组蛋白3变异体编码基因27位(K27M)有突变(H3F3A大约四分之三；历史1H3B/C大约四分之一，以及其他罕见的变化)。K27M突变组蛋白3蛋白通过螯合其催化亚基EZ2来抑制多囊抑制复合物2 (PRC2)的活性，导致H3 K27三甲基化(H3 K27 E3)的全球下降。新出现的模式表明K27M突变肿瘤中存在进一步的生物多样性:在中线结构中发现了H3突变(与FGFR1和/或NF1一些丘脑胶质瘤的突变)，通常影响7至10岁的儿童，并与非常差的结果相关。相比之下，H1突变主要局限于发病较早(46岁)的糖尿病患者，与明显的临床病理和影像学特征相关，预后稍好，并经常与以下疾病并存ACVR1突变。最初被认为是高级星形细胞肿瘤的病理特征，具有H3 K27M突变的中枢神经系统肿瘤的范围最近已经扩大到包括低级中线胶质瘤和后颅窝室管膜瘤的罕见例子，其中它们的预后影响尚待确定。

　　只有少数老年青少年的肝细胞生长因子显示出热点突变IDH1/2基因，从而代表成人神经胶质瘤的较低年龄谱)。H3剩余的异质部分IDH野生型儿科HGGs(约50%)，更多亚组开始出现。例如，扩增MYCN，通常与ID2，可能驱动一个具有可变神经胶质瘤或原始神经外胚层瘤样形态的脑胶质瘤和幕上肿瘤的子集。受体酪氨酸激酶基因的扩增或突变丰富了其他亚组PDGFRA或者EGFR。初步证据表明这些亚群中可能存在预后差异。其他最近检测到的变化包括融合，涉及气象和NTRK13基因，后者富含婴儿肝细胞生长因子，并指出这一年龄组与LGG生物学有一些重叠。

　　据估计，5%至10%的儿科庚型肝炎病毒携带BRAF V600E突变。这些肿瘤主要是皮质性的，与多形性黄色星形细胞瘤(PXA)具有相同的组织学和表观遗传学特征，并且经常有纯合子CDKN2A/B删除。这些肿瘤患者的临床结果稍好一些，这可能解释了HGG临床试验中出现的一些长期存活者。更重要的是，针对这一分子定义的患者群体的靶向治疗目前正在进行临床试验。值得注意的是，BRAF V600E突变也常见于上皮样GBM，其组织学特征与PXA相似，但通常预后较差。这两个实体在临床和生物学上的联系(例如，上皮样GBM是否代表PXA的恶性转化)值得进一步研究。

　　少数儿童肝细胞生长因子被认为是由癌症易感综合征引起的。一些肾小球基底膜炎出现在体质性错配修复缺陷(由错配修复基因的纯合突变引起)的患者中PMS2,MLH1,MSH2，和MSH6)，并表现出大大增加的突变负担。最近关于这类肿瘤对免疫检查点抑制反应的报道，可能是通过呈现高负荷的T细胞活化新抗原，暗示了结构错配修复缺陷相关的GBM和其他具有获得性高突变表型的HGGs。

　　这种转化进展是迫切需要的，因为目前的治疗策略通常带来的益处很小。弥漫中线(因此不能切除)胶质瘤的标准疗法是放射治疗(和最佳支持治疗)，暂时改善生活质量，但几乎不增加生存率。大多数患者在诊断后一年内死亡。对于幕上/半球HGG，最大手术切除后是放疗(4岁以上患者)和伴随/辅助化疗。根据替莫唑胺阳性成人数据与其他疗法相比，其毒性降低，使用替莫唑胺的放化疗被广泛认为是治疗的基础。目前还不清楚后者是否有效。

　　未来的临床试验将需要认识到这些肿瘤的多样性，而不是一个全方位的方法。这将需要对肿瘤组织进行前期分子特征分析，包括对糖尿病患者进行分子特征分析。当在安全、标准化的环境中进行时，立体定向活检可作为分子信息研究的一部分来识别可操作的改变(如Fontebasso等和最差等)。需要加强努力以确定复发时(或尸检时)的肿瘤物质，这将提供关于疾病进展的重要信息。虽然核心驱动因子在空间和时间上可能都是稳定的，但是亚群体中额外的修饰性改变也可能发挥重要作用(参见Nikbakht等人)。

　　与LGG的MEKi相比，HGG的异质性意味着任何单一药物都不太可能对大部分患者有效。因此，分子知情试验将需要全球合作来进行充分有力的研究。国际DIPG注册等举措将有助于改善这些肿瘤的特征并促进试验计划。长凳到床边翻译的个别例子也表明，研究获得性阻力机制将是另一个挑战。扩展患者衍生的临床前模型将有助于测试HGG的表观遗传修饰疗法，其中一些正在进入临床试验。

　　尽管诸如跨越血脑屏障的药物输送(尤其是在糖尿病患者中)等障碍仍有待克服，但最近在理解这些肿瘤方面的进展意味着研究界的热情比以往任何时候都更高。