贝伐单抗治疗胶质母细胞瘤进展史

　　尽管在诊断时对手术、化疗和放疗进行了积极的治疗，并在复发时继续采用手术和新的化疗方案进行积极的治疗，但胶质母细胞瘤的预后虽然与不到十年前相比有所改善，在将近两年的时间里一直很穷。传统的脱氧核糖核酸损伤化疗可能表现出有限的疗效，因为出现了促进耐药性的突变。胶质母细胞瘤的高度血管性使其成为抗血管生成剂治疗的主要靶点，如人源化抗血管内皮生长因子抗体贝伐单抗(Avastin)，该抗体通过中和血管内皮生长因子A抑制血管生成，并防止其与血管内皮生长因子受体VEGFR1和VEGFR2相互作用。

　　贝伐单抗治疗胶质母细胞瘤：临床前证据

　　与低级别的星形细胞瘤相比，胶质母细胞瘤患者的肿瘤血管内皮生长因子A水平约高30倍，血管内皮生长因子被认为是胶质母细胞瘤血管形成中特别重要的因素。肿瘤细胞是血管内皮生长因子的主要来源，而肿瘤相关基质也被确定为血管内皮生长因子产生的显著部位。胶质母细胞瘤中血管内皮生长因子的表达与预后不良有关，并已被证明有助于其治疗难治性。

　　早在1993年就首次表明，一种对血管内皮生长因子特异的单克隆抗体抑制了许多人类肿瘤细胞系的生长，包括无胸腺小鼠的胶质母细胞瘤，强调血管内皮生长因子是胶质母细胞瘤中肿瘤血管生成的重要介质。类似地，在1996年，通过将抑制性RNA引入肿瘤细胞，血管内皮生长因子A特异性失活被证明能抑制胶质母细胞瘤的血管生成和致瘤性。这项研究提供了额外的有价值的证据，表明血管内皮生长因子在体内胶质母细胞瘤的发病机制中起着关键作用，靶向它可以通过抑制肿瘤血管生成为患者提供治疗益处。最初体内研究A.4.6.1中使用的抗血管内皮生长因子的鼠抗体是由Presta和他的同事在1997年“人化”的，产生了药物贝伐单抗。2001年的第一阶段安全性和药代动力学试验确定贝伐单抗毒性低，不诱导自身抗体，最终消除半衰期约为21天。

　　贝伐珠单抗治疗复发性胶质母细胞瘤：迄今的结果

　　1997年，在他们的科学家发现VEGF的8年后，基因泰克开始在癌症患者身上测试贝伐珠单抗。研究显示，贝伐珠单抗对直肠癌和转移性肾癌的治疗和生存都有益处，但对中风和脑出血风险的安全性担忧，导致研究人员推迟了对胶质母细胞瘤的研究。2004年，当贝伐珠单抗仅被批准用于结肠癌治疗时，德克萨斯州一位胶质母细胞瘤患者的配偶进行了一些研究，发现了上述许多临床前证据，表明胶质母细胞瘤增加了VEGF的产生。这位丈夫请他妻子的肿瘤医生、私人医生弗吉尼亚斯塔克万斯(VirginiaStarkVance)为他妻子开这种药。StarkVance同意联合使用拓扑异构酶抑制剂伊立替康，只要患者在住院期间接受该药物，以便密切监测是否有颅内出血。一项成功的放射学反应促使Dr.StarkVance在一项I期试验中，除了伊立替康外，还使用贝伐珠单抗治疗21名高级别胶质瘤患者，这是第一个证实贝伐珠单抗治疗复发性胶质瘤安全性的研究。这项试验的结果在2005年欧洲神经肿瘤学协会会议上公布。除了实现贝伐珠单抗治疗胶质母细胞瘤的安全性这一主要目标外，该研究还显示，在该试验中治疗的21例患者(包括11例胶质母细胞瘤和10例间变性星形细胞瘤)中，有43%的良好反应率。这项研究为检验贝伐单抗伊立替康联合治疗复发性胶质母细胞瘤的疗效的第一阶段II期试验铺平了道路。2007年公布的结果显示，6个月无进展生存期(PFS)提高了30%46%，相比之下，历史对照组的PFS提高了9%21%。

　　随后的研究结果于2009年发表，检查了贝伐单抗作为肿瘤复发单一疗法的使用，在二期试验中产生了有希望的结果，6个月的PFS为29%–43%，总有效率为28%，数值远远超过了以往胶质母细胞瘤治疗的比率，如放射治疗和其他化疗方案，分别为9%21%和4%9%(p=0.017)。根据莱文标准，患者的放射反应率为71%，根据麦克唐纳标准，患者的放射反应率为35%。2009年5月6日，基于显示贝伐单抗单药治疗复发性胶质母细胞瘤疗效的二期临床试验结果，它获得了美国食品和药物管理局对复发性胶质母细胞瘤的加速批准，使贝伐单抗成为近40年来美国食品和药物管理局批准的第三种治疗胶质母细胞瘤的药物，仅次于植入式卡莫司汀威化片和替莫唑胺。与这两种药物不同，贝伐单抗的批准被指定为加速批准，因为它是在没有完成随机三期试验的情况下批准的。

　　目前，接受贝伐珠单抗治疗的胶质母细胞瘤患者应继续密切监测与治疗相关的发病率和放射学改变，当影像学改变出现时，早期改变治疗的阈值较低。对贝伐单抗耐药患者进行手术的神经外科医生应谨慎对待伤口愈合并发症的风险，包括可能考虑从闭合这些伤口的整形外科医生那里获得帮助。