自噬治疗恶性胶质瘤的潜力

　　自噬治疗恶性胶质瘤的潜力，在所有恶性肿瘤中，中枢神经系统原发肿瘤约占2%，发病率为5 8/10万。胶质瘤是最常见的脑肿瘤，可分为低度胶质瘤、间变性胶质瘤或多形性胶质母细胞瘤(GBM)。GBM是最具侵袭性和血管蒂最丰富的实体肿瘤。它的特征是有丝分裂活跃、坏死、炎症、细胞增殖和血栓形成。胶质母细胞瘤可以从头出现为iv级肿瘤(多形性胶质母细胞瘤)，也可以由低级别(II级)或间变性胶质瘤(间变性星形细胞瘤，III级)恶性发展为继发性胶质瘤。胶质母细胞瘤呈浸润性生长模式，使其对手术、放疗、化疗或免疫治疗非常耐药;事实上，患者在确诊后的生存时间只有1215个月。的抗GBM一系列疗法主要是由于高度突变基因和overactivation酪氨酸激酶受体,如表皮生长因子受体(EGFR),血小板源生长因子受体(PDGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR),已在GBM发现调节。PDGFR的刺激、EGFR和VEGFR的配体诱导下游信号通路的激活,如RASRAFMAPK(包括兵、物和p38)和PI3KAKTmTOR转导信号激活转录因子,如AP1、NF κB, Forkhead框类O (FOXO) HIF1α,和β连环蛋白。这些核转录因子调控着增殖、细胞周期进展、凋亡、自噬、炎症、血管生成和侵袭的关键基因。

治疗恶性胶质瘤

　　大约85%的GBM病例显示RAS/MAPK和PI3K/AKT通路的过度调控，导致磷酸酶和tensin同源物(PTEN)功能的丧失(占所有GBM病例的37%)或降低(占所有GBM病例的80%)。在一些胶质瘤细胞系和患者活检中观察到RAS表达增加和RAS gtp水平升高。RAS/RAF的激活是由于RAS和RAF的致癌突变。恶性肿瘤细胞的基因改变GBM还涉及肿瘤抑制基因的失活(PTEN、P16、RB和TP53),由于下调细胞凋亡,促进细胞增殖增加抗凋亡蛋白的水平(bcl 2、mcl1 BclxL, HIAP1, HIAP2, XIAP)和proapoptotic减少蛋白质(报价,贝克,伯灵顿,坏,荡妇,彪马,病因,caspases8, 10年,9日Apaf, DR4、Fas,和FADD)。

　　由于胶质瘤细胞凋亡缺陷，通过自噬促进细胞死亡可能是清除肿瘤细胞的一种替代方法。矛盾的是，自噬可以促进肿瘤细胞的死亡或存活。自噬调控作为癌细胞的死亡机制，促使自噬抑制剂和诱导剂的使用。阻断自噬可以明显提高胶质瘤细胞对细胞毒性治疗的敏感性，增强临床试验的治疗效果。另一方面，药物或基因诱导的自噬增加与体内外更有效的肿瘤切除有关。接下来介绍自噬在高级别胶质瘤中的抑癌或诱导致癌机制，以及在临床前和临床研究中抑制或诱导自噬的治疗策略，以提高传统治疗方法去除胶质瘤肿瘤细胞的治疗效率。

　　多形性胶质母细胞瘤(GBM)是最难治疗的肿瘤之一，由于其异质性、肿瘤微环境和侵袭性，使肿瘤细胞浸润到脑实质，阻止了肿瘤的完全切除。GBM中还含有胶质瘤干细胞，这些干细胞具有极强的增殖能力和自我更新能力，是肿瘤发生和治疗耐药的关键因素。有人建议药物耐药性“绿带运动”是由于高浓度的抗凋亡蛋白(bcl 2, BclxL和mcl1)和低表达proapoptotic蛋白质(伯灵顿,贝克,pBad、pBim和存活素),支持打开致癌基因和遗传不稳定,促进生存和抗肿瘤放疗、化疗和免疫治疗。细胞自噬死亡已成为一种有前途的策略，以清除肿瘤细胞。调节自噬过程作为肿瘤细胞的死亡机制，导致使用自噬抑制剂和诱导剂来阻止癌症进展。在临床上，自噬诱导剂和抑制剂都被用于单独治疗或与酪氨酸激酶抑制剂如EGFR、PDGR和VEGFR以及EGFR/PI3K/AKT抑制剂联合治疗。这些治疗仅仅延长了GBM患者的生存时间，但在最初的反应后，抗肿瘤的作用是短暂的，大多数肿瘤最终会发展为高迁移和侵袭能力，然后复发和对各种治疗的抵抗。缺乏有效性或治愈,这些药物的不良反应主要是由于自噬的双重效应,这可能是一个肿瘤抑制机制和肿瘤发生的诱导物,由于自噬的增加可能是有益的,防止肿瘤的形成和发展,而自噬抑制可能有利于促进一个完整的回归。因此,它是不容易分辨自噬在多大程度上导致细胞生存的积极或消极的平衡,因此它是至关重要的干扰自噬在一个特定的方式,适应的分子,细胞,和表观遗传背景下,肿瘤细胞的异质性和微环境,高档神经胶质瘤的位置。未来转化研究的相互关系和调节自噬在肿瘤细胞,神经胶质瘤干细胞,基因和肿瘤微环境,表观遗传和代谢水平将使我们能够处理复杂的自噬过程设计新疗法(更多的自噬过程的选择性抑制剂)高档神经胶质瘤。

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