胶质母细胞瘤的免疫治疗

　　胶质母细胞瘤是成人最常见的恶性原发性脑肿瘤。生存率很低，采用标准手术减瘤治疗，随后进行外照射放疗，同时进行替莫唑胺(TMZ)化疗和辅助TMZ化疗，中位生存期为14.6个月。在过去的十年里，研究靶向治疗的临床试验未能证明生存率有任何显著改善，迫切需要创新的新治疗方法。最近，焦点已经转向调节对肿瘤和周围肿瘤微环境的免疫反应的新策略。

　　通过对肿瘤相关抗原(TAAs)的免疫监视来识别和根除恶性细胞是免疫系统的一个关键功能。TAAs通常代表存在于肿瘤细胞中但通常不存在于周围正常组织中的肽。在胶质母细胞瘤中，这些抗原通常分为三大类；(I)异常表达的非突变自身抗原,( ii)突变自身抗原和(iii)独特抗原或新抗原——癌症基因组中体细胞突变的结果的新肽序列。肿瘤操纵免疫系统，以避免检测到TAAs，并促进自身的生长和存活。

　　免疫疗法旨在利用免疫系统对抗肿瘤，在许多癌症中观察到突破，最显著的是恶性黑色素瘤和血液恶性肿瘤。由于中枢神经系统内独特的肿瘤微环境和独特的免疫系统，将这些方法转化为原发性脑肿瘤的治疗是一个独特的挑战。

　　中枢神经系统传统上被认为是免疫特权，因为(1)存在限制免疫细胞进入的血脑屏障，(2)缺乏限制抗原向淋巴结转运的常规淋巴引流，(iii)缺乏专门的抗原呈递细胞，和iv)下调正常脑实质中主要组织相容性复合体(MHC)的表达，限制抗原呈递。近年来，这一教条已经被侵蚀，现在有大量证据表明，这些相互关联的因素在中枢神经系统内严格调节一个功能齐全的先天和适应性免疫系统。

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　　癌症治疗正朝着个性化护理的方向发展，能够治疗特定的肿瘤特征。目前正在临床开发的免疫疗法可能会使一部分胶质母细胞瘤患者受益；目前还没有可靠的生物标志物来预测这些患者。

　　与大多数癌症不同，胶质母细胞瘤很少转移，这为晚期疾病的局部治疗提供了不寻常的机会。基于对黑色素瘤的观察，肿瘤负荷的增加与抗PD1抗体pembrolizumab的反应较差相关，胶质母细胞瘤手术减瘤可能通过降低免疫抑制TME效应来提高免疫治疗的有效性。在新诊断的胶质母细胞瘤中进行的尼沃玛的试验可能提供了见解，该试验按切除程度分层。如果是这样，作为免疫治疗的辅助手段，外科手术的作用可能会扩大到复发性疾病(当它不是常规进行时)。

　　有各种装置可以绕过血脑屏障，将治疗直接输送到肿瘤或肿瘤腔内，从而降低全身毒性，并有可能比全身治疗更好地调节TME效应。目前，通过导管输送进行颅内给药正在进行冠状动脉内T细胞治疗的临床试验，并有临床疗效的病例报告。

　　也有新的途径被探索来增强免疫疗法的功效。最近的证据表明，不同的肠道微生物组成或微生物组可以影响甚至增强对检查点抑制剂的反应，并且用抗生素耗尽肠道细菌会降低患者对免疫疗法的反应。未来的突破可能会操纵微生物群，使其达到促进抗肿瘤免疫反应的状态。另一个不断发展的领域是热疗，有证据表明热疗可以介导免疫原性细胞死亡。同样重要的是，如果TME充分表征，以确定如何将其进一步靶向用于癌症免疫治疗。T细胞代谢是一个发展中的领域，一个有前途的治疗目标是IDO，一种在几种肿瘤类型中过表达的色氨酸分解代谢酶，被认为通过抑制T细胞免疫来创造免疫抑制微环境。

　　肿瘤异质性在胶质母细胞瘤中有很好的特征，并可能导致肿瘤内免疫细胞的异质性。胶质母细胞瘤的异质性至少部分由包含DNA、RNA和蛋白质等分子的细胞外小泡维持。这些小泡从肿瘤细胞中脱落和吸收形成了一个能够调节TME的额外通讯网络。最近的证据也表明，帕金森L1在胶质母细胞瘤表达。血管异质性存在，血管共选择(胶质母细胞瘤沿现有血管迁移)与血管生成同时发生，增加了胶质母细胞瘤异质性的复杂性。对这些因素的进一步研究，包括利用单细胞核糖核酸测序等技术来表征肿瘤和免疫细胞异质性可能有助于将来转向更个性化的治疗。

　　中枢神经系统具有活跃的免疫系统，胶质母细胞瘤采用多种策略来逃避免疫介导的死亡。为了设计有效利用免疫系统对抗胶质母细胞瘤的疗法，需要更深入地了解肿瘤和中枢神经系统中受严格调节的免疫系统之间的复杂相互作用。未来的治疗将需要解决多方面的挑战，包括确定真正的肿瘤特异性靶向抗原、增加肿瘤免疫原性、靶向免疫微环境和控制治疗毒性。