复发性胶质母细胞瘤的分子靶向治疗

所属栏目：胶质母细胞瘤发布时间：2020-10-20 10:16:09

　　胶质母细胞瘤是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤，不幸的是也是最具侵袭性的。这是一种弥漫浸润，几乎总是复发的脑肿瘤。与胶质母细胞瘤相关的预后很差，即使在切除和辅助化疗后，中位生存期仍为1316个月。虽然胶质母细胞瘤的病理诊断以频繁的有丝分裂、细胞核栅栏化、坏死和新血管形成为特征，但分子和遗传学研究表明胶质母细胞瘤是异质性的和高度可变的。分子异质性和可变性的特点导致胶质母细胞瘤对传统的DNA损伤化疗反应不佳。胶质母细胞瘤的成功治疗需要抗癌剂穿过血脑屏障(BBB)并在肿瘤组织中以治疗水平积累；没有足够的“药物吸收”，治疗很可能无效。

原发性恶性脑肿瘤

　　目前胶质母细胞瘤治疗方案的前景值得注意的是，只有两种经FDA批准的全身给药化疗:1)替莫唑胺，被批准用于治疗新诊断的胶质母细胞瘤，和2)贝伐单抗，被批准加速治疗复发性胶质母细胞瘤。在发现替莫唑胺之前，最大切除和辅助放疗是标准疗法，而化疗由于缺乏已证实的疗效而引起争议。替莫唑胺是一种口服烷化剂，已被证明对生存有显著益处。在Stupp等人对573名新诊断的胶质母细胞瘤患者进行的里程碑式多中心随机临床试验中，与单纯放射治疗相比，伴随和辅助的替莫唑胺放射治疗提高了中位生存期(14.6个月对11个月)和2年生存率(26.5%对10.4%)。尽管这项试验取得了显著的成就，但替莫唑胺和放射治疗(也称为“Stupp方案”)的结合无法完全根除胶质母细胞瘤。替莫唑胺和放射治疗后胶质母细胞瘤复发是常规而非例外，复发率大于90%。复发性胶质母细胞瘤往往比原发性胶质母细胞瘤更具侵袭性和耐药性。

　　目前，治疗复发性胶质母细胞瘤的唯一批准的治疗剂是贝伐单抗。贝伐单抗(Avastin)是一种人源化单克隆抗体，可特异性结合血管内皮生长因子(VEGF)–A，VEGF最具血管生成的同种型，破坏VEGF与其受体的结合；这阻止了血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体轴的激活和血管生成。在复发性胶质母细胞瘤的治疗中，贝伐单抗联合伊立替康等其他化疗方案与19.2个月的总生存率(OS)相关，在二期临床试验中，6个月的生存率为77%，12个月的生存率为31%。其他二期试验显示贝伐单抗单药治疗复发性胶质母细胞瘤的疗效相当。基于这些结果，FDA于2009年加速批准贝伐单抗作为单一疗法或与其他化疗联合治疗复发性胶质母细胞瘤。在贝伐单抗对复发性胶质母细胞瘤的随机试验完成之前，其II期结果代表了一个基准，用于治疗复发性胶质母细胞瘤的实验药物和方案可以与之进行比较。目前贝伐单抗在胶质母细胞瘤治疗中缺乏令人信服的数据，这使得贝伐单抗在复发情况下的使用不如替莫唑胺在诊断时使用的普遍。因此，对复发性胶质母细胞瘤的额外治疗方案有持续的需求。分子靶向治疗是一种有吸引力的治疗方法，值得目前的研究，因为FDA批准的复发性胶质母细胞瘤治疗方法数量有限，而且批准的治疗方法疗效有限。

　　迄今为止，多个突变基因，包括IDH1,PTEN,p16/Arf,EGFRvIII,ERBB2,NF1，和TERT已经在胶质母细胞瘤中鉴定出来。对这些突变及其受影响的下游途径的识别导致了许多临床试验，这些试验测试了针对异常基因和途径的药物，并为胶质母细胞瘤患者的个性化治疗带来了希望。很可能需要同时靶向多种途径来开发胶质母细胞瘤的有效分子靶向治疗。接下来我们旨在回顾文献，并强调分子靶向治疗复发性胶质母细胞瘤的机制和疗效。直接针对血管内皮生长因子的抗血管生成疗法，如贝伐单抗和aflibercept，没有被审查，因为这种独特的机制值得单独考虑。

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更新时间：2020-10-20 10:14:05