胶质瘤的关键因素

所属栏目：胶质瘤是什么发布时间：2020-01-20 14:51:41

　　胶质瘤是中枢神经系统（CNS）中最常见和致命的肿瘤。传统的组织病理学主要根据神经胶质瘤细胞特征对神经胶质瘤进行分类，包括与推定的起源细胞的微观相似性和假定的分化水平。新兴的分子技术将包括IDH突变和1p/19q密码子在内的神经胶质瘤细胞的基因型整合到了2016年CNS世界卫生组织（WHO）分类中。尽管越来越多的研究揭示了影响神经胶质瘤细胞恶性特性的机制并确定了合理的治疗靶点，但当前的临床预测和治疗结果仍不能令人满意。

　　目前，我们深知神经胶质瘤组织在其微环境中含有大量与神经胶质瘤相关的非肿瘤细胞。这些非肿瘤细胞在神经胶质瘤的发展中起着重要作用，并以基质细胞和免疫细胞为代表。研究表明，基质细胞与神经胶质瘤的增殖，侵袭和血管生成密切相关。越来越多的证据表明，浸润的免疫细胞在神经胶质瘤生物学中具有多种作用。实际上，即使非肿瘤细胞也稀释了神经胶质瘤细胞的纯度。他们相互合作以维持胶质瘤发生，恶性进展和治疗抵抗力的微妙稳态。当前的分类系统对胶质瘤组织内的非肿瘤部分几乎没有关注，并且在各种纯度下对胶质瘤细胞的特征的认识有限。

　　肿瘤组织在其微环境中具有多种肿瘤和非肿瘤细胞混合物。病理学家通常通过视觉评估来确定肿瘤的纯度，这可能会受到组织病理学敏感性，观察者间偏倚和准确性差异的影响。除了基于常规病理学的估计以外，基因组学的进步还引入了许多基于多种形式的基因组数据来确定肿瘤纯度的计算方法，例如体细胞突变，体细胞CNA和DNA甲基化，这些方法引起了客观的高度评价一致的结果。由于ESTIMATE算法在基于微阵列和基于RNAseq的转录组谱中均具有兼容性，因此我们回顾了2,249例胶质瘤病例，并系统地研究了胶质瘤纯度在本研究中的作用。胶质瘤的纯度与主要的临床和基因组学特征高度相关，从而增强了胶质瘤的纯度是肿瘤细胞在发展合适的微环境中的固有特征。

　　我们发现低纯度神经胶质瘤细胞的病例显示出较少的有利影响，但更有可能归因于恶性实体，并缩短了生存时间。一方面，具有有限的增殖和侵袭特性的神经胶质瘤细胞倾向于缓慢生长并形成具有较少非肿瘤细胞浸润的固体。另一方面，据报道肿瘤细胞能够控制微环境，由此得出的假设是，恶性神经胶质瘤会募集大量周围细胞，并征服它们以构成保护罩。因此，低的肿瘤纯度和相关的细胞异质性是胶质瘤的侵袭性表型和不良预后的原因。胶质瘤细胞的纯度可能在估计恶性特性方面增加了一个新的维度，并解释了为什么大多数仅针对胶质瘤细胞的治疗策略没有理想的结果。

　　胶质瘤纯度被确定为预后的有力指标，而大多数预后指标甚至在高纯度神经胶质瘤中也不再有效。神经胶质瘤纯度与基因组指标之间的紧密联系意味着，基因组指标的预后和预测价值可能部分源于它们在监测肿瘤和非肿瘤细胞之间的平衡中的作用。这些结果突出了非肿瘤细胞在确定预后中的关键作用，并质疑传统指标在临床预测中的应用，尤其是在个别病例中。在这里，我们综合考虑了神经胶质瘤的纯度和其他可靠的指标，开发了预后列线图，在预测生存时间方面显示出优异的有效性。因此，将神经胶质瘤纯度纳入预后系统将有助于精确预测。

　　基质细胞和免疫细胞是神经胶质瘤微环境中主要的非肿瘤部分。基质和免疫评分之间存在紧密联系。不同的局部免疫状态是由各种神经胶质瘤纯度引起的主要差异表型，在纯度低的情况下明显增强。这验证了我们先前的报告，该报告发现强烈的局部免疫应答不利于神经胶质瘤的预后。重要的是，并非所有的免疫细胞都富集于神经胶质瘤纯度低的组织中，根据免疫细胞与神经胶质瘤纯度的关系归纳了两个亚组。这突显了抗肿瘤免疫细胞无法渗透到胶质瘤细胞周围已建立的保护性屏障中。这些抗肿瘤细胞可以以CD8T细胞和NK细胞为代表，它们的富集可以显着延长患者的生存期。

　　我们还应注意神经胶质瘤细胞选择性募集免疫细胞以建立适当的微环境的能力。我们发现巨噬细胞，小胶质细胞和嗜中性粒细胞在低纯度病例中富集，这可以使用组织学方法进行验证。这些细胞属于髓系，并与神经胶质瘤中的细胞免疫抑制有关。特别是，已经报道了与神经胶质瘤相关的巨噬细胞和小胶质细胞形成了神经胶质瘤中多达30％至50％的细胞。基于体外刺激，已经定义了巨噬细胞和小胶质细胞的不同极化状态，包括经典M1表型和替代M2表型。它们的富集通常有助于神经胶质瘤的生长，侵袭和组织病理学分级的提高。以前的研究认为巨噬细胞和小胶质细胞是不良的预后指标。鉴于，在本研究中仅鉴定出具有预后意义的巨噬细胞。与以前的结果主要来自单个标记物的分析不同，我们通过基于特征基因集的表达谱进行GSVA算法评估巨噬细胞和小胶质细胞的富集，并从更全面的角度生成了签名。尽管有大量研究集中于巨噬细胞和小胶质细胞的作用，但仍需要进一步分析以证实我们的结果并极化在神经胶质瘤中的不同作用。

　　但是，低纯度神经胶质瘤包含大量嗜中性粒细胞浸润，与分级进展，生存期较短和治疗耐药性呈正相关。先前的研究报道中性粒细胞，巨噬细胞和小胶质细胞之间复杂的相互作用。这种相互作用对于维持神经胶质瘤的局部免疫抑制表型至关重要。中性粒细胞还抑制NK细胞和CD8T细胞的溶细胞活性。因此，可以建议阻断中性粒细胞浸润，以用于联合治疗策略。考虑到外周血中性粒细胞与淋巴细胞的比率与局部中性粒细胞浸润之间的紧密联系，中性粒细胞与淋巴细胞的比率可能是评估治疗反应的一种侵入性指标。

　　特定的基因组改变已被确定为引发胶质瘤发生的早期事件。在这里，我们观察到归因于各种神经胶质瘤纯度的不同基因组模式。尽管人们怀疑低纯度可能会降低体细胞突变和CNA检测的敏感性，但我们仍检测到神经胶质瘤纯度与基因组改变事件之间存在负相关关系，这表明低纯度病例的基因组状态不稳定。因此，基因组改变和异质性可能在编辑神经胶质瘤微环境中起重要作用。低纯度诱导了强烈的免疫表型，可能进一步加重基因组的不稳定性，从而产生积极的反馈意见，从而加剧不良的预后和治疗阻力。

　　我们研究的主要优势是使用大样本神经胶质瘤队列和在多维条件下进行系统分析。我们的发现突出了肿瘤纯度和局部免疫细胞在神经胶质瘤生物学和临床管理中的重要作用。但是，我们仍然需要阐明可促进神经胶质瘤进展的免疫反应的程度和类型。描绘微环境中的细胞成分，解释其临床意义，并探索神经胶质瘤细胞的免疫调节作用将是很有趣的。

　　神经胶质瘤的纯度对临床，基因组和生物学状况产生了相当大的影响。评估不同细胞类型的比例可能有助于阐明神经胶质瘤微环境的复杂作用，并为其临床管理提供新见解。理想的分类系统不仅应关注肿瘤细胞的特性，还应关注非肿瘤细胞。