精确医疗指导胶质瘤诊断和治疗：路径在哪里？

　　当时的美国总统奥巴马在2015年1月20日提出了“精确医学计划”，同一年，弗朗西斯·科林斯教授在《新英格兰医学杂志》上发表了关于精确医学的综述，介绍了如何利用新一代的测序技术，对癌症进行个性化的精确医学研究。神经恶性肿瘤的治疗一直没有取得明显的进展，迫切需要拓展诊疗新思路。例如，胶质瘤以其异质性而闻名，而新一代的序列测定正好可以解决这个难题。其中最恶性的胶质母细胞瘤(GBM)被列为美国三大典型恶性肿瘤之一，于2006年首次入选美国肿瘤基因图谱计划，也是最早完成标本采集及各种测序的项目。

　　在过去的十年中，神经胶质瘤的研究已经取得了很大的突破和标志性的进展。GBM先根据表达谱分为4个亚型，低水平胶质瘤(LGG)则根据端粒逆转录酶启动子突变、异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变和1p/19q联合缺失3个标志将胶质瘤分为5个亚型，但这个亚型在GBM中的临床意义不佳。与香港中文大学合作，我们发现国内成年LGG三阴性率高于欧美患者，而TP53、H3F3AK27M突变的患者预后较差。另外，LGG患者的表皮生长因子受体扩增主要集中于IDH1野生型患者，部分神经胶质瘤生物学行为类似于GBM。2016TCGA项目将GBM和LGG综合分析结果发表在Cell杂志上。与此同时，WHO2016年版神经病理分类法将基因类型引入传统病理学，首次将基因类型与大体病理相结合。

　　经研究，目前对于部分胶质瘤的发生、发展机制也较为清楚。例如，熊跃教授等在谈到神经胶质瘤发生的IDH突变时，提出了α酮戊二酸(αKG)途径假说：由三羧酸循环中代谢酶基因突变引起的代谢失衡，如IDH突变导致αKG浓度下降和2羟基戊二酸积累，而延胡索酸水合酶和琥珀酸脱氢酶突变分别导致延胡索酸和琥珀酸积累，抑制一系列双加氧酶活性，改变组蛋白和DNA甲基化，通过表观遗传调控基因表达，其中TET蛋白是去甲基化关键酶，而去甲基化酶是组蛋白修饰关键酶，这两种酶都直接影响表观遗传学，而ALKBH则与化疗敏感性相关，最终促进肿瘤的发生。但IDH突变对LGG(丙卡巴肼+洛莫司汀+长春新碱)和TMZ(TMZ)的化疗均敏感，IDH突变对TMZ的化疗是否敏感仍有争议。本研究发现，TERTp突变的胶质瘤很难从TMZ化疗中获益。

　　到2024年，恶性胶质瘤治疗的市场将是2014年的5倍，到2024年将达到33亿美元。现行标准的恶性胶质瘤综合治疗方案也只将胶质母细胞瘤的中位生存时间提高到14.6个月。在其它恶性肿瘤中，大多数被罗氏公司开发的血管内皮生长因子A药物贝伐珠单抗被证实是有效的，但在胶质瘤中，经III期临床试验确认只有少数被证实是有效的。所以，尽管近10年来胶质瘤研究蓬勃发展，精确医学也在不断进步，但手术后的治疗仍然需要新的方法。Pani单抗和西妥昔单抗转移性结直肠癌无KRAS基因变异，Troke、EGFR突变的NSCLC患者，Hersetin对人表皮生长因子2阳性乳腺癌，Gritzi对白血病，Sorrafini对肾癌、肝癌等均取得了不俗的疗效，而针对恶性黑色素瘤的靶向药物较多。对于T790M次级突变阳性的肺癌患者，第三代靶向药物rociletinib和AZD9291的反应率超过50%。2017年5月，世界神经肿瘤学大会上哀鸿遍野，对其他肿瘤、对神经胶质瘤几乎都起了作用的治疗方法，神经胶质瘤研究不能简单地重复其他实体瘤。

　　所以，针对脑胶质瘤，我们首先要更深入地了解大脑，了解神经系统的特殊之处，以达到精确治疗的目的。例如，近年来对中枢神经系统免疫的认识不断更新，为胶质瘤免疫治疗提供了新的发展方向和应用空间。而且近期脑功能、脑网、人工智能、大数据、网络算法等都更加刷新了人们的认知，也大大拓展了神经胶质瘤的治疗领域。第二，我们需要对胶质瘤有一个动态的理解，考虑到基因组的不稳定性和肿瘤的微观演化，胶质瘤的分子生物学特性并不是一成不变的，我们必须跟上，超越它的发展速度，才能控制它，甚至治愈它。

　　八月初，美国FDA批准了Agios和Celgene公司开发的口服靶向药物，以对抗IDH2突变，这对于急性髓系白血病患者来说是一个福音。治疗胶质瘤IDH1突变的药物也已进入大规模研发阶段，国外有Agios公司，Bayer公司，上海迈同公司等，Ⅰ期临床试验已经开展，但目前还没有出人意料的结果。整体而言，胶质瘤的精确治疗已迈出了可喜的一步，但前路仍充满荆棘。过去我们过于强调指南、共识，重视循证医学，而忽视个体差异，普适性药物对癌症治疗无效率高达75%。我们相信，随着组学的扩大，新技术的发展，以及靶向药物的研究与开发，胶质瘤精确治疗的前景越来越广阔。