G34R/V突变组蛋白在神经胶质瘤中的研究进展

　　自打2012年Nature上初次发布了胶原纤维母细胞瘤（glioblastoma，GBM）中组蛋白H3遗传基因的突然变化状况，该科学研究根据高通量测序剖析发觉在小孩GBM中遗传基因H3F3A的高发突然变化，占所检验恶性肿瘤样版的44%（21/48），觉得该突然变化与组蛋白H3尾端在基因表达后装饰调整中27位磷酸氢钙被甲硫氨酸更换（K27M）和34位甘氨酸突然变化为精氨酸或缬氨酸（G34R/V）相关。因为H3K27M突然变化在弥漫型中心线胶质瘤的特有性表述，2016年WHO神经中枢系统软件肿瘤分类里将其独立分成一个新的种类。现阶段H3K27M突然变化在胶质瘤行业是科学研究网络热点之一，此外对H3G34R/V突然变化的科学研究也愈来愈多。现对H3.3G34R/V突然变化在胶质瘤发病及诊治中的功效研究成果具体描述以下。

　　1.组蛋白以及组合H3.3

　　组蛋白做为真核细胞性染色体基础成分除开保持性染色体高宽比浓缩的井然有序构造外，还做为特异性成份参加DNA复制、基因表达、资产重组和修补等分子生物学全过程的细致调整，包含汉语翻译后装饰如组蛋白乙酰化、甲基化等，而每个组蛋白亚基组合（variant）的存有提升了调整方法的多元性。组蛋白有5种亚基，各自为H1、H2A、H2B、H3和H4，后边4种亚基各出示两分子结构产生八聚体，随后与DNA产生核小体构造，H1关键充分发挥联接功效。在其中人组蛋白H3关键有5种组合，各自为H3.1、H3.2、H3.3、着丝粒蛋白质-A（centromereproteinA，CENP-A）和男性睾丸非特异组蛋白H3t等。人组蛋白H3.3组合包括H3F3A和H3F3B2个编号遗传基因，各自定坐落于1q42.12和17q25.1，尽管2个基因转录的mRNA编码序列不一样，但汉语翻译后完善蛋白编码序列完全一致，而且与H3.1和H3.2在编码序列上也仅有五个和4个氨基酸残基差别（3种组合均由135个氨基酸残基构成）。H3F3A和H3F3B构成性表述于细胞周期一切环节，在特异性遗传基因启动子区、增强子区和內部调整区等替代H3.1/H3.2，根据传导率调整危害基因表达，关键参加细胞的增殖、分裂、减数分裂等好几个分子生物学全过程。除此之外，H3.3还可含有在异染色质重复区如端粒和着丝粒等，很有可能对基因可靠性充分发挥关键危害。

　　2.H3.3G34突然变化恶性肿瘤的临床医学病理学特点

　　Schwartzentruber等初次报导48例H3F3A突然变化的小孩胶原纤维母细胞瘤中G34R/V突变率和K27M突变率各自为13%和19%。Yoshimoto等报导了日本胶质瘤病人G34R的突变频率小于K27M突然变化，小孩和青少年儿童（年纪低于二十岁）的胶质瘤病人中G34R突变率为4.3%，K27M的突变率为14.5%。G34V突然变化相对性罕见，现阶段报导仅5例病人和一个细胞株中被发觉。法国一项科学研究剖析77例病人年纪在三十岁下列的GBM病案，G34R/V突变率和K27M突变率各自为16%和32%。之上科学研究結果提醒G34R/V突然变化很有可能在日本的产生頻率比欧美国家的頻率低。

　　Sturm等科学研究证实伴随G34R/V突然变化的病人年龄结构比K27M突然变化病人的年龄结构稍高；伴随G34R/V突然变化的病人负相关年纪为18（9～42）岁，伴随K27M突然变化的病人负相关年纪为10.5（5～23）岁。但Yoshimoto等科学研究表明这两大类病人的病发年纪类似（负相关年纪各自为10岁和十五岁）。有研究发现G34R突变型恶性肿瘤不但坐落于大脑半球，并且坐落于基底节区和避开中脑的脑部深层地区。虽然机构病理生理学为高级别恶性肿瘤，但一些G34R突然变化恶性肿瘤在影象上表明出弱或无比照提高。除此之外，有1例恶性肿瘤普遍侵润3个之上的脑叶，包含深灰质构造，如底材叶和中脑，这与大脑胶质瘤病（gliomatosiscerebri，GC）生长发育方式一致。

　　Broniscer等从32例大脑胶质瘤病的病案中发现4例伴随G34突然变化；但未能本小组病案发觉K27M突然变化。依据WHO2016版归类大脑胶质瘤病现阶段被觉得是GBM的一种，其生长发育方法及生物学更改也参照GBM，但融合所述科学研究G34R/V突然变化可能是一些大脑胶质瘤病所独有的生物学特点，其实际体制尚需进一步表明。组蛋白H3K27突然变化的高级别胶质瘤在组织学上相对性一致，而H3G34突然变化的恶性肿瘤病理学上具备显著异方差性，镜下能够是經典的胶原纤维母细胞瘤，还可以是更初始、更孩子气的神经中枢系统软件初始神经系统外胚层恶性肿瘤（centralnervoussystemprimitiveneuroectodermaltumours，CNS-PNET）。

　　研究表明，从DNA甲基化方式和遗传基因拷贝数出现异常（copynumberaberrations，CNAs）检验結果看来，病理学上不论是“GBM样”還是“PNET样”的G34突然变化恶性肿瘤其检验結果均同样，提醒其很有可能有同样的体细胞发源和类似的分子生物学基本。CNS-PNET现被称作GBM伴随初始神经细胞成份（WHO2016版），而有科学研究报导确认CNS-PNET是一组分子结构燃气表各不相同的恶性肿瘤，因而G34R/V突然变化恶性肿瘤应当做为GBM伴随初始神经细胞成份的一个新的亚组而被了解。除此之外有研究发现G34R/V突然变化在星型母细胞瘤的发病机制中也起着一定的功效。

　　星型母细胞瘤是一种罕见种类恶性肿瘤，其组织学特性是GFAP呈阳性的肿瘤干细胞放射形排序于中心脑血管病周边（星型纤维细胞菊形团）。而星型母细胞瘤的分子遗传学特点并未被确立了解，现阶段仅极少数研究发现星型母细胞瘤中欠缺IDH1/2和TP53突然变化，而存有BRAFV600E突然变化及其高频率MN1更改，均提醒星型母细胞瘤从分子遗传学层面差别于别的传统式成年人的星型细胞肿瘤的亚型。总的来说，伴随G34突然变化病理学各不相同的CNS恶性肿瘤很有可能归属于单一的分子生物学种类，对比WHO归类2016版还可以将之称之为伴随H3.3G34突然变化的高级别胶质瘤（high-gradegliomaswithH3.3G32mutation，HGGG34）。

　　3.H3.3G34突然变化及分子遗传学特性

　　依据报导在HGG-G34中基本上100%产生TP53突然变化和ATRX缺少，而ATRX表述缺少说明不但是K27M突然变化，G34R/V突然变化也与代替性端粒增加有关。Korshunov等科学研究也确认了这种分子结构恶性事件在发病遗传基因中的关键功效。G34自身不会受到汉语翻译后装饰，但坐落于磷酸氢钙36（K36）周边，其甲基化情况与基因表达拓宽相关。有科学研究表明在G34突然变化体细胞中H3K36me3的差异融合是一项十分关键的生物学恶性事件而且MYCN（Nmyc）的表述量也持续上升。

　　在G34突然变化的恶性肿瘤中少突胶质细胞转录因子1/2（oligodendrocytetranscrip⁃tionfactor1/2，OLIG1/2）的基因座处在高甲基化情况，因此 OLIG1/2的表述量较低。这类方式相近仿真模拟胚胎干细胞，在胚胎干细胞中从表观遗传学上讲使OLIG1/2降解是阻拦体细胞向神经细胞分裂的体制。虽然一些基因座处在高甲基化情况，可是伴随G34突然变化的GBM全部基因均处在普遍的低甲基化情况（特别是在亚端粒地区）。

　　除此之外，G34突变体的mRNA好像主要表现为神经中枢系统软件初期发育过程的表述方式，提醒恶性肿瘤的体细胞发源和起止周期时间。因而，“运行/驱动器”G34突然变化会危害分裂欠佳的神经系统上皮细胞胚胎细胞/祖细胞，这种胚胎细胞