NF1，NF2和神经胶质瘤的侵入方式预示着新希望

　　在美国，每年有四分之一的人被诊断出患有癌症（Jemal等，2010）。癌症涵盖了一系列以肿瘤发展为特征的疾病，这些疾病是由于细胞周期发生故障而在不可控制的细胞增殖后形成的。癌症的原因尚不完全清楚；但是，癌症具有很强的遗传联系，可以单独发挥作用，也可以由环境因素触发。

　　一些最常见的癌症是乳腺癌，前列腺癌，结肠癌和肺癌，所有这些都是导致癌症死亡的主要原因。尽管对这些癌症进行了广泛研究，但女性中2％的癌症死亡是由脑和神经系统癌症引起的（Jemal等，2010）。

　　大脑和神经系统肿瘤的三种最常见类型是与神经胶质细胞功能异常相关的神经胶质瘤以及与NF1和NF2基因的遗传改变相关的神经纤维瘤病1和2。

　　神经胶质瘤占所有脑肿瘤的32％。它们起源于为神经元提供营养的神经胶质细胞，可能包括星形胶质细胞，少突胶质细胞和室管膜细胞。神经胶质瘤以原发性和继发性两种形式发生，原发性，最常见的脑部肿瘤起源于大脑（Gladson等，2010），继发性源于身体的任何其他部位（Gladson等，2010）。 Huse等，2010）。多形性胶质母细胞瘤（GBM）肿瘤是原发性的，是脑肿瘤的最严重形式（Huse等，2010）。胶质瘤的一些症状包括恶性胶质母细胞瘤，包括恶心，呕吐，头痛和癫痫发作（Gladson等，2010）。患有胶质母细胞瘤的个体最多只能活18个月，而其他胶质瘤患者的存活期最长可达8年（Gladson等，2010）。

　　与神经胶质瘤的形成相反，由于NF1基因的突变，周围神经系统（PNS）可能形成良性或恶性的神经纤维瘤，这会阻止肿瘤的抑制（Zhu et al。，2002）。NF1基因的突变是1型神经纤维瘤病（NF1）的特征，它影响了全球3,500人中的1人。患者的其他症状包括咖啡色斑点，它们是皮肤上的褐色区域，学习障碍和心血管问题（Rubin等，2005）。

　　类似于NF1，2型神经纤维瘤病（NF2）是常染色体显性遗传疾病（Kimura等，1998； Ruttledge等，1994）。NF2的特征是在中枢神经系统（CNS）中形成诸如神经鞘瘤，室管膜瘤和脑膜瘤的肿瘤（Kimura等，2000； Ruttledge等，1994； Gareth和Evans，2009）。NF2经常是由杂合性（LOH）的丧失触发的，这是等位基因的功能丧失以及NF2基因的失活突变（Chang等，2009）。2型神经纤维瘤病影响60,000个人中的1个人（Gareth和Evans，2009）。NF2肿瘤的发展通常会引起与神经损伤有关的症状，例如听力下降，眩晕，恶心和呕吐（Gareth和Evans，2009）。

　　脑胶质瘤：理解预示着希望

　　当进行神经胶质瘤的研究时，科学家常常会求助于恶性神经胶质瘤的机制，通常是胶质母细胞瘤，最严重的神经胶质瘤和来自星形胶质细胞的肿瘤，占神经胶质瘤的54％（Gladson等人，2010年； http://www.abta.org）。这里回顾的研究集中于胶质母细胞瘤。这些肿瘤迅速使患者处于有害状态，因为肿瘤不仅转移，而且还具有血管生成作用，最终导致脑功能丧失。胶质母细胞瘤的研究将有助于对神经胶质瘤的整体了解，从而可以进行治疗。随后的分析为肿瘤细胞如何进化不仅具有增殖能力而且具有血管生成能力提供了一些见识。

　　增殖元凶：TROY基因

　　为了了解肿瘤侵袭的机制，发现了与神经胶质瘤增殖相关的基因，其中之一是TROY（Paulino，et al。，2010）。TROY主要在胚胎发生过程中表达，但在成年期受到良好调控（Paulino等人，2010）。TROY表示正在迁移或增殖的细胞的细胞表面受体（Paulino等，2010）。TROY mRNA水平的增加（图2）导致肿瘤发生的严重程度成线性关系，与患者的生存能力成反比关系（Paulino等，2010）。考虑到肿瘤细胞彼此依赖细胞表面受体进行迁移，这种关系是合适的。由于TROY参与了增殖和迁移，因此胶质母细胞瘤细胞中TROY表达水平的提高并不奇怪，无论是在体外还是在人类中（Paulino，et al。，2010）。但是，发现TROY通过细胞信号传导途径起作用，并要求Pyk2和Rac1的活性发挥功能-允许肿瘤扩散。因此，抑制这些细胞信号成分之一很可能成为癌症治疗的潜在手段。

　　另一个基因元凶，血管生成：IDH1

　　大多数原发性脑癌具有IDH1基因突变（Dang等，2009）。IDH1野生型基因表达的酶将异柠檬酸转化为α-酮戊二酸，而突变体将α-酮戊二酸转化为2-羟基戊二酸（2HG），从而破坏了克雷布循环（图2）。已经证实神经胶质瘤肿瘤中的IDH1突变，并且在这些细胞中发现了2HG水平的增加（Dang等，2009）。恶性神经胶质瘤患者有80％的机会发生IDH1突变（Dang等，2009）。有趣的是，患有2-羟基戊二酸尿症的个体也具有升高的2HG水平，并且更可能发展为脑肿瘤（Dang等，2009）。认为2HG的存在会增加自由基的氧化性，从而降低线粒体功能，降低氧含量。降低的氧气水平会导致血管形成的增加，这是胶质母细胞瘤的关键特征。可能高水平的2HG在血管生成，血管形成中起重要作用。2HG与肿瘤形成之间的关系可以提供一种预测在肿瘤发生早期阶段肿瘤形成风险的手段。

　　不受欢迎的客人C /EBP?和STAT：血管生成的更多方法

　　看来神经胶质瘤是由通常起到保持细胞健康作用的细胞系统故障引起的。C /EBPβ和STAT3可激活免疫反应的某些部分，包括炎症（Carro等，2010）。但是，这些蛋白质在人体的各处并不表达。这些转录因子不大量表达的地方之一是神经胶质细胞（Carro等，2010）。有趣的是，在神经胶质瘤中发现了这些转录因子（Carro等，2010）（图2）。转录因子诱导炎症反应的正常作用也许有助于肿瘤侵袭周围环境的能力。总体而言，两种转录因子的存在会导致间充质表型，但是两种转录因子的抑制都会降低浸润性和血管生成，

　　TGFβ：不仅仅是增长突飞猛进

　　还认为TGF-β在向神经胶质瘤侵袭周围环境的能力中起直接作用（Wesolowska，et al。，2008）。胶质细胞通常是提供神经元和其他神经系统相关细胞维持和生长的细胞，这提供了为什么在胶质瘤中发现了TGF-β的原因（图2）。在健康细胞中，存在通过抑制来调节生长因子的机制，但是这种功能在肿瘤发生过程中似乎受到损害（Wesolowska，et al。，2008）。这些生长因子使肿瘤细胞能够通过血管生成而侵入环境，并通过使用血管将自身锚定（B??ehzadian等，1998）。发现TGF-β是这种侵袭的来源，因为当TGF-β被抑制时不存在侵袭（Wesolowska，et al。，2008）。不幸的是，这种对生长因子的抑制导致免疫系统的反弹，表明细胞中某些TGF-β可用性的重要性（Wesolowska等，2008）。相反，简单地抑制该生长因子TβIIR的细胞信号传导途径中的受体，对肿瘤细胞的侵袭产生类似的损害，但不会引起机体的负面反应。有趣的是，生长因子在其他类型的癌症中也会增加（Wesolowska等，2008）。通过抑制TβIIR的潜在治疗方法可能有助于增加癌症患者的生存率。简单地抑制该生长因子TβIIR的细胞信号通路中的受体，对肿瘤细胞的侵袭产生类似的损害，但不会引起机体的负面反应。有趣的是，生长因子在其他类型的癌症中也会增加（Wesolowska等，2008）。通过抑制TβIIR的潜在治疗方法可能有助于增加癌症患者的生存率。简单地抑制该生长因子TβIIR的细胞信号通路中的受体，对肿瘤细胞的侵袭产生类似的损害，但不会引起机体的负面反应。有趣的是，生长因子在其他类型的癌症中也会增加（Wesolowska等，2008）。通过抑制TβIIR的潜在治疗方法可能有助于增加癌症患者的生存率。

　　一些希望：TMZ药物激活自卫

　　患有神经胶质瘤肿瘤的患者可以求助于治疗，例如手术，放射疗法或药物（Ross等，2007）。最近的一项研究测试了替莫唑胺（TMZ）烷基化药物（可防止肿瘤细胞中DNA复制）的活力（Ross等，2007）。实验的目的是确定TMZ如何导致细胞死亡。该药物的使用首先查明了由于使用该药物引起的核苷酸改变而导致的所谓的O6甲基鸟嘌呤损伤（MeG）（Ross et al。，2007）。然后，该病变与神经胶质瘤细胞凋亡的能力有关。然而，仅病变不诱导凋亡。当细胞复制时，病变进一步加重，形成双链断裂（Ross等，2007）。然后，一旦激活了p53受体FAS，就会触发细胞凋亡（Ross等，2007）。这进一步暗示FAS和p53也参与进行细胞凋亡（Ross等，2007）。当p53未被突变时，凋亡水平增加，表明当存在p53时，其增加了细胞死亡的程度（Ross等，2007）。换句话说，相同剂量的突变型p53或野生型药物导致更大的野生型p53基因凋亡活性。之所以如此，是因为突变体p53不会导致直接的细胞死亡，而是靶向线粒体途径。相同剂量的突变p53或野生型药物导致野生型p53基因具有更高的凋亡活性。之所以如此，是因为突变体p53不会导致直接的细胞死亡，而是靶向线粒体途径。相同剂量的突变p53或野生型药物导致野生型p53基因具有更高的凋亡活性。之所以如此，是因为突变体p53不会导致直接的细胞死亡，而是靶向线粒体途径。

　　NF1：常见的肿瘤患者

　　通常对良性周围神经鞘瘤或神经纤维瘤进行1型神经纤维瘤病（NF1）的研究，因为所述肿瘤是NF1中发生率最高的肿瘤。这些肿瘤包含多种细胞，例如轴突，雪旺氏细胞，成纤维细胞，神经周细胞和肥大细胞（Zhu等，2002）。然而，这些细胞如何在肿瘤和其他有助于肿瘤形成的因素中相互作用尚不清楚。因此，最近的研究集中在理解哪些细胞需要丧失杂合性（LOH），哪些细胞在肿瘤发生中最重要以及有助于所述细胞的肿瘤形成的不同因素。

　　最重要的雪旺氏细胞

　　由于尚不清楚神经纤维瘤中的哪些细胞需要LOH才能形成肿瘤，因此可以假设Schwann细胞中的LOH是导致神经纤维瘤发展的原因（Zhu等人，2002）。Zhu等人（2002年）发现，条件基因敲除小鼠的Schwann细胞中的NF1-/-和所有其他细胞中的NF1 +/-的肿瘤具有100％的渗透率。此外，具有NF1-/-雪旺氏细胞和其他细胞中NF1 + / +的小鼠的肿瘤形成要显着少于具有NF1-/-雪旺氏细胞和其他细胞中NF1 +/-的小鼠的肿瘤形成（Zhu et al。，2002）。

　　科学家还希望确定神经c / Schwann细胞谱系中的哪种细胞类型是NF1突变的目标，以及细胞中NF1的缺失如何导致神经纤维瘤的形成（Zheng等人，2008）。已确定在增生性突变神经中发现非髓鞘雪旺细胞的数量要比非突变细胞高得多。这被视为胶质纤维酸性蛋白（GFAP）在突变体中比在非突变体中更多的细胞中呈阳性（Zheng等，2008）。此外，观察到异常的Remak束，突变神经中每个口袋中的轴突都多于对照神经中的轴突（Zheng et al。，2008）。

　　上述数据表明，雪旺细胞LOH是引发肿瘤形成所必需的（图2），无髓鞘的雪旺细胞指示神经纤维瘤，Remak束可能是“丛状神经纤维瘤的起源细胞”（Zheng等。 ，2008）。

　　一些来自骨髓的肿瘤细胞？

　　在骨髓中发现的NF1-杂合肥大细胞也与NF1-/-Schwann细胞同时存在时与神经纤维瘤形成有关（Yang等，2008）。另外，c-kit受体激活对于从骨髓释放肥大细胞是必需的（Yang等，2008）。由于已经发现雪旺细胞中的NF1 LOH不足以形成肿瘤，因此Yang等人（2008）进行的一项研究假设含有c-kit受体且NF1 +/-的骨髓衍生细胞参与了神经纤维瘤。编队。

　　当雪旺氏细胞中LOH存在NF1 +/-骨髓时，即使所有其他细胞均为NF1 + / +，小鼠的存活率也要短得多，并且从小鼠中分离出的肿瘤表现出神经纤维瘤病理学，例如雪旺氏波浪细胞，胶原沉积，结构异常和肥大细胞浸润（Yang等，2008）。因此，骨髓衍生细胞似乎是另一种类型的细胞，当对NF1杂合并且在Schwann细胞中存在LOH时，可诱导肿瘤发生（图2）。

　　EGFR：见于另一种肿瘤类型

　　除了研究雪旺氏细胞和肥大细胞外，研究人员还想更多地了解激活的致癌基因导致肿瘤发生的可能性。人们认为雪旺细胞中的表皮生长因子受体（EGFR）的表达对于神经纤维瘤或恶性周围神经鞘瘤（MPNST）的发展很重要，此外EGFR的降低可能会降低肿瘤的生长（Ling等（2005年）。

　　一些在雪旺氏细胞中过表达人EGFR（hEGFR）的小鼠出现了Triton肿瘤（MPNST的一个例子）和神经纤维瘤。这些个体在肿瘤中富集了hEGFR（Ling等，2005）。另外，小鼠表现出功能失调的雪旺氏细胞功能失调，胶原蛋白积聚和大量破坏性小轴突纤维束，表明神经纤维瘤的发病机制（Ling等，2005）。还确定较低量的EGFR活性延迟了肿瘤形成（Ling等，2005）。

　　目前尚不清楚在所有神经纤维瘤中或仅在上述转基因小鼠中是否大量存在EGFR。但是，降低EGFR的量可能是NF1的治疗靶点。

　　β3亚型：另一个肿瘤诱导因子

　　神经调节蛋白是通常结合并激活ErbB受体酪氨酸激酶并引起细胞信号转导的蛋白。神经调节蛋白的III型同工型是控制PNS髓鞘形成的唯一同工型，并参与与NF1有关的Remak束的形成（Sanchez等，2009）。由于III型β1a亚型与髓鞘形成有关，科学家希望研究III型β3亚型是否也与髓鞘形成和潜在的神经纤维瘤形成有关（Sanchez等，2009）。

　　随着时间的流逝，过表达III型β3亚型的转基因小鼠的非髓鞘雪旺细胞（nmSC）数量大大增加（Sanchez等，2009）。可以看出，这是因为ErbB3上调，提示雪旺氏细胞数量增加，而nmAP标记GFAP也被上调（Sanchez等，2009）。此外，与野生型相比，转基因小鼠中Remak束中每个Schwann细胞袋中轴突的数量增加了（Sanchez等，2009）。与野生型小鼠相比，转基因小鼠中的胶原蛋白也有所增加（Sanchez等，2009）。这些发现表明在转基因小鼠中发生了肿瘤，因此表明神经调节蛋白的III型β3同工型诱导了肿瘤的发生。

　　NF2在癌症中的作用

　　尽管NF2是由LOH和失活突变诱导的（Chang等，2009），但以mer2为靶标的NF2基因编码的蛋白（一种肿瘤抑制因子）也可以导致NF2失活和肿瘤发生（Kimura等，1998）。 。merlin的表达可以阻止细胞周期并阻止肿瘤的生长（Xiao等，2005； James等，2009）（图2）。尽管已经对NF2进行了广泛的研究，但是关于NF2的失活和merlin在癌症中的作用，还有很多事情要学习。

　　NF2失活：脑膜瘤和神经鞘瘤的好消息

　　据报道，突变和LOH在40-60％的散发性脑膜瘤中引起NF2失活（Chang等，2009）。最近使用单链构象（SSC）和直接测序分析进行的研究发现，位于22号染色体上的NF2基因有24个失活突变（Ruttledge等，1994）（图2）。缺失突变，剪接位点改变和无意义突变是在NF2肿瘤中发现的一些NF2失活突变中的一些（Ruttledge等，1994）。这些突变导致蛋白质失活和截短（Ruttledge等，1994）（图2），这可能是导致肿瘤发生的实际原因。

　　突变是导致NF2失活的唯一因素吗？

　　最近发现，NF2中的突变不是唯一可导致NF2抑制的因素。鉴于并非所有的NF2肿瘤都表达突变型NF2，因此测试是否还有其他有助于NF2抑制的因素非常重要。实际上，翻译后调节是防止NF2编码蛋白merlin抑制肿瘤发生的另一种方法（Kimura等，1998）。在神经胶质瘤中发现钙蛋白酶介导的merlin蛋白水解。在体外和体内均观察到钙蛋白酶对Merlin的消化作用（Kimura等，1998）。考虑到钙蛋白酶需要钙才能起作用，研究人员研究了大量钙可能对Merlin产生的影响。结果表明，随着钙浓度的增加，钙蛋白酶可增加merlin蛋白水解作用（Kimura等，1998）。为了确定merlin蛋白水解是否促成NF2肿瘤，研究人员在没有NF2突变的肿瘤中表达了Merlin和calpain（Kimura等，1998）。结果表明，在其中一些NF2突变型耗竭的肿瘤中，merlin翻译的终止还为时过早（Kimura等，1998）。这项研究提供了令人信服的证据，表明钙蛋白酶的蛋白水解作用实际上可能与NF2肿瘤的发生有关。尽管如此，未来的治疗仍可能涉及通道钙的阻断，以抑制钙蛋白酶的活性并抑制肿瘤的生长（Kimura等，1998）。这项研究提供了令人信服的证据，表明钙蛋白酶的蛋白水解作用实际上可能与NF2肿瘤的发生有关。尽管如此，未来的治疗仍可能涉及通道钙的阻断，以抑制钙蛋白酶的活性并抑制肿瘤的生长（Kimura等，1998）。这项研究提供了令人信服的证据，表明钙蛋白酶的蛋白水解作用实际上可能与NF2肿瘤的发生有关。尽管如此，未来的治疗仍可能涉及通道钙的阻断，以抑制钙蛋白酶的活性并抑制肿瘤的生长（Kimura等，1998）。

　　当前的其他研究发现了ezrin参与NF2肿瘤的证据。与NF2相比，Ezrin具有致癌作用，可以增强细胞增殖（Morales等，2010）。由于NF2是肿瘤抑制基因，所以当NF2活跃时，有望观察到较少的肿瘤生长。在GBM细胞中，NF2的低表达导致细胞生长，这表明NF2实际上是一种抑癌基因（Morales等，2010）。在研究NF2和ezrin相互作用时，两个受试者之间发现负相关。NF2的过表达降低ezrin。有趣的是，ezrin的下调并未证明是NF2肿瘤抑制活性的促成因素（Morales et al 2010）。但是，ezrin的过表达引起细胞增殖，特别是在表达NF2的细胞中（Morales等，2010）。另一个发现提供了证据，即在含有NF2的细胞中ezrin过表达会导致Rac1水平升高（Morales等，2010）。由于可能通过降低高水平的Rac1诱导NF2肿瘤抑制活性，因此导致高水平Rac1的ezrin过表达可能会超过NF2的肿瘤抑制活性（Morales et al。，2010）。尽管这些结果提供了靶向NF2肿瘤的新方法，但仍需要进一步的研究来确定与NF2失活有关的其他因素。

　　Merlin抑制肿瘤的关键

　　先前的研究表明，merlin通过阻止细胞增殖来发挥NF2的肿瘤抑制活性（Tikko等，1994； Lutchman等，1995； Xiao等，2005）。但是，仍然需要更好地了解Merlin阻止细胞增殖的确切机制。使用腺病毒介导的merlin表达进行的一项研究表明，merlin可以通过下调cyclin D1来抑制细胞周期并抑制细胞增殖。细胞周期进程被阻滞在G1期（图2），表达AdNF2或NF2 A518的细胞的DNA合成减少（Xiao等人，2005）。这是可能的，因为表达AdNF2或NF2 A518的细胞会降低细胞周期蛋白D1。有趣的是，NF2对细胞周期蛋白D1活性的作用是通过抑制细胞周期蛋白D1的启动子来实现的（Xiao等，2005）。

　　merlin阻止细胞生长的另一种途径是与mTOR Complex 1（mTORC1）负向相互作用（James等，2009）。merlin缺乏的细胞表达高水平的S6磷酸化和mTORC1活性，这导致肿瘤细胞大小增加（James等，2009）。但是，当WT NF2在缺乏NF2的肿瘤细胞中重新表达时，S6磷酸化降低（James等，2009）。有趣的是，雷帕霉素（一种mTORC1抑制剂）在阻止梅林缺陷型脑膜瘤中也能有效阻止细胞生长（James等，2009）。这些结果提供了NF2的merlin参与肿瘤细胞生长预防的有力证据。另外，通过调节mTORC1发现雷帕霉素作为细胞生长抑制剂可能是预防肿瘤细胞生长的一种可能的新治疗靶点（James等，2009）。

　　脑和神经系统癌症研究的未来进展

　　有许多蛋白质功能障碍可能会导致神经胶质瘤。当前，为了解神经胶质瘤所做的许多工作往往是相互独立的。也许新的研究可以专注于联系我们对神经胶质瘤形成机制的了解，这将使我们了解它们之间的相互关系。例如，可以进一步检查IDH1突变和TROY突变是否同时存在，或者C /EBPβ和STAT和TGFβ是否相互依赖来进行血管生成。

　　目前对NF2的研究提供了有关NF2和merlin的肿瘤抑制活性的一些机制的见解。例如，这些研究表明，通过mTORC1负调节和cyclin D1下调，merlin阻止了肿瘤细胞的生长抑制和细胞周期进程。然而，重要的是研究其他有助于或影响NF2肿瘤抑制活性的机制。此外，这些研究提到潜在的钙通道阻滞和雷帕霉素作为潜在的肿瘤治疗方法。

　　总体而言，就每种类型的肿瘤形成而言，重要的是最终在人类研究中实施潜在的治疗方法，以确定可能疗法的有效性。