胶质母细胞瘤脱氧核糖核酸甲基化研究进展。

　　胶质母细胞瘤（glioblastomamultiforme，GBM）是恶变水平最大、最具侵蚀性的神经中枢系统软件恶性肿瘤，其发病率约占胶质瘤的69%。现阶段，GBM的规范治疗是在保证安全的状况下较大 范畴地给予手术治疗摘除恶性肿瘤，接着给与放化疗与放化疗的协同治疗。可是，就算采用最激进派的治疗方式，GBM病人的存活時间依然很短。在中国，低等级胶质瘤（WHOⅠ～Ⅱ级）的中位生存期为78.1月，而GBM仅有14.4个月。

　　近20年来，伴随着生物学技术性的发展趋势，尤其是转录组测序和基因组测序的运用，使从全基因水准点评各种恶性肿瘤的细胞生物学和表观遗传学更改变成很有可能。体细胞和分子遗传学科学研究早已确认，在GBM中存有很多的染色体变异和基因突变。现阶段，继发性GBM依据其遗传基因更改被分成：神经细胞型、前神经细胞型、经典型性及质间型四种。可是，除开遗传基因更改，表观遗传学更改也很有可能包括在每个亚型的发展趋势和演变当中。做为表观遗传学管控的关键体制之一，DNA甲基化对GBM的产生与演变也具备关键功效。现将近期GBM的DNA甲基化的研究成果开展回望与具体描述。

　　1.胶质瘤CpG岛甲基化

　　伴随着运用高通量测序服务平台开展基因范畴的DNA甲基化剖析技术性的完善，创建大样本数病人甲基化组早已变成很有可能。CpG岛（CpGisland）甲基化燃气表（CpGislandmethylatorphenotype，CIMP）最开始是根据对一组肠癌病人的CpG岛甲基化方式开展剖析中而明确提出的。接着，Noushmehr等在胶质瘤中也观查到其独有的甲基化燃气表，美国癌病基因图普方案（TheCancerGenomeAtlas，TCGA）将其取名为胶质瘤CpG岛甲基化燃气表（glioma-CpGislandmethylatorphenotype，GCIMP）。她们觉得G-CIMP呈阳性亚群的胶质瘤多具备前神经细胞型GBM的特性，而且愈后更强。

　　G-CIMP呈阳性与IDH1（isocitratedehydrogenase1）突然变化与病人的年纪有较强的关联性，而且大多数欠缺在GBM中经常会出现的外皮细胞生长因子蛋白激酶增加、花了7天时间性染色体增加和16号染色体缺失等特性。接着Turcan等确定了G-CIMP的分子结构基本，她们觉得IDH1基因变异能够根据更改非特异的组蛋白标识（如很多的DNA超甲基化）来产生G-CIMP。这种IDH1突然变化促使一些重要的基因的表达程序流程产生表观遗传学转变，从而使G-CIMP呈阳性GBM主要表现出前神经细胞型GBM而不是其他类型的特性。Mazor等在剖析GBM病人的DNA甲基化燃气表与癌细胞转移的关联时觉得，发作的恶性肿瘤都是有类似的G-CIMP燃气表，而且这类G-CIMP燃气表在发作后也一直维持，提醒这种表观遗传学更改一般出現较早，而且很有可能与恶性肿瘤的产生与发展趋势相关。

　　2.O6-羟基鸟嘌呤-DNA甲谷丙转氨酶启动子甲基化

　　O6-羟基鸟嘌呤-DNA甲谷丙转氨酶（O6-methylguanine-DNAmethyltransferase，MGMT）是GBM中另一个DNA甲基化情况转变立即上下临床医学治疗的事例。MGMT是一种DNA错配修复酶，可以非特异地清除O-6鸟嘌呤结构域上的羟基官能团，恢复替莫唑胺（temozolomide，TMZ）引起的DNA损伤，进而减少恶性肿瘤对TMZ放化疗的敏感度，其遗传基因坐落于性染色体10q26。MGMT启动子的甲基化情况与应用TMZ放化疗的GBM患存活時间息息相关，是预测分析治疗反映的单独要素。Brennan等对500依赖注入GBM病案的基因甲基化开展了多维综合型剖析，另外将MGMT启动子甲基化情况与病人存活時间开展关联性科学研究，她们证实MGMT启动子甲基化情况能够区别经典型性GBM病人的愈后状况（n=96；P=0.01），可是没法区别前神经细胞型（n=66；P=0.57）、质间型（n=104；P=0.62）和神经细胞型（n=55；P=0.12）。

　　此外，MGMT启动子甲基化在GCIMP呈阳性GBM病人中的出現率要高过G-CIMP呈阴性病人。此外，和MGMT启动子甲基化相近，MGMT遗传基因体的甲基化也会对病人的存活時间导致危害。Mur等在对247例胶质瘤病人开展DNA甲基化情况剖析后，确认MGMT遗传基因体的甲基化情况与65岁之上病人的存活期有关。此外，她们还确定了两个不一样甲基化情况危害胶质瘤病人存活的MGMT遗传基因有关的CpG地区，这两个地区产生甲基化代表着病人具备更长的存活時间。可是，这类状况只是出現在G-CIMP呈阳性的病人中，在G-CIMP呈阴性病人中并不创立。从而能够推断，MGMT遗传基因有关甲基化对胶质瘤病人的存活危害并不仅局限性在危害烷化剂化疗药治疗的敏感度上，只是能够与别的要素协作而造成更普遍的分子生物学效用，这种协作要素很可能就包括在G-CIMP结构域当中。陈蔚军等在科学研究YKL-40对胶质瘤干细胞美容繁衍、侵蚀及其“偏干”保持的功效时，小结出MGMT高表述标准下，胶质瘤干细胞美容内的YKL-40能充分发挥促瘤功效。可是，MGMT与YKL-40的生长习性中间并无立即联络，提醒某类低甲基化燃气表促进MGMT高表述与特殊分子结构的生长习性造成了关系。

　　3.年纪有关DNA甲基化

　　年纪一直被觉得是是GBM病人预后不良的单独预测分析因素，其实际体制未知。Bozdag等对TCGA中GBM病人的遗传基因与外显子表述、拷贝拷贝数更改、单多肽链活性多肽性（singlenucleotidepolymorphisms，SNP）、全外显子组编码序列和DNA甲基化数据信息开展融合，以科学研究年纪非特异的基因表达水准、基因的表达、表观遗传学情况的特性。统计学剖析結果提醒高年纪GBM病人常出現多梳蛋白质大家族的靶DNA高甲基化、及其毛细血管形成有关基因的表达上涨。这种年纪关联性的更改，两者之间分子遗传学分析多无关系。

　　4.DNA低甲基化

　　普遍的DNA低甲基化在GBM中归属于一般性恶性事件。在小动物实验中，诱发小白鼠普遍DNA低甲基化能够造成基因不稳定、并引起恶性肿瘤产生。GBM的每单倍体基因最少有1千百个CpG双多肽链遭受DNA低甲基化危害，低甲基化的结构域包含2号和16号性染色体着丝粒周边的通讯卫星编码序列2（satellite2，Sat2）、性染色体4q和10q端粒近期地区反复编码序列D4Z4和装点的ALU元器件。而比较严重的Sat2编码序列去甲基化常随着着周边常染色质拷贝数的更改，提醒低甲基化可能是造成GBM遗传基因更改的前提条件要素之一。Lai等科学研究GBM与一切正常脑部的全基因范畴的甲基化区别时，辨别出最少1548个出现异常甲基化CpG结构域（1307个遗传基因），在其中低甲基化的遗传基因要比较高甲基化遗传基因多2倍之上。

　　对产生頻率排名前十的低甲基化遗传基因开展通道剖析后提醒，这种遗传基因全是与固有免疫及获得性免疫作用有关的遗传基因。Nagarajan等在跟踪了不一样分子结构分析的G-CIMP呈阴性GBM的端粒酶逆转录酶（telomerasereversetranscriptase，TERT）和恶性肿瘤蛋白质p73（tumourprotienp73，TP73）遗传基因的甲基化状况后，觉得遗传基因启动子低甲基化恶性事件，能够显著地提高相对遗传基因的基因表达特异性。低甲基化协作组蛋白H3K4（lysine4onhistoneH3protein）三甲基化，能够根据激话一切正常状况下被缄默的遗传基因启动子来更改GB