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基因突变可能与脑胶质瘤的发病有关

基因突变可能与脑胶质瘤的发病有关,研究表明,异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变,p53基因突变,O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)的启动子甲基化,1p/19p染色体缺失,EGFR受体(EGFR)增殖,可能与...

  分子生物学研究表明,不同种类的胶质瘤组织在分子遗传学上有不同的变化。研究表明,异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变,p53基因突变,O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)的启动子甲基化,1p/19p染色体缺失,EGFR受体(EGFR)增殖,可能与脑胶质瘤的发生有关。这种分子标记法费用昂贵,目前主要应用于脑胶质瘤患者的疗效和预后判断,如能随技术发展进行常规测序,将对脑胶质瘤的防治具有重要意义。

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  IDH突变。

  在三羧酸循环过程中,IDH是一种关键的限速酶,对细胞的能量代谢和生物合成起着重要作用。IDH1,IDH2,IDH3是人类IDH的主要类型,其中IDH1是脑胶质瘤发病过程中的主要突变形式,目前认为IDH1突变可引起羟基戊二酸的异常积累,抑制多种α-酮戊二酸依赖的双加氧酶活性,从而影响去甲基化酶活性、组蛋白修饰等,进而导致脑胶质瘤的发生。

  通过对315例脑胶质瘤标本进行序列分析,杨燕武等发现IDH1基因主要发生于Ⅱ级和IV级继发胶质母细胞瘤人群,其突变率分别为72.63%(69/95)和72.73%(16/22)。哈特曼等认为,IDH1突变型高病理分级脑胶质瘤患者的生存期明显延长,IDH1基因突变型高病理分级脑胶质瘤患者相对于IDH1野生型患者的生存期明显延长,IDH1基因突变型可作为评价高病理分级脑胶质瘤预后的指标,但IDH1基因突变对低病理分级脑胶质瘤的预后意义不清。

  2个p53基因突变。

  P53基因是一种人体内的抑癌基因,它通过调节许多目的基因的表达来阻滞细胞周期,促进细胞凋亡,保持基因组的稳定性,抑制肿瘤血管生成。P53蛋白与其它蛋白的相互作用或p53基因的突变都会影响它的功能,使它无法控制细胞的增殖,最终导致细胞癌变。结果显示,脑胶质瘤患者的血清p53抗体水平高于正常人群,而不同病理分级的脑胶质瘤患者的p53基因突变率差异显著,随着病理分级等级的提高,p53基因突变率也随之增加。

  在放疗过程中与替莫唑胺同时进行化疗,刘桂超等发现,突变型p53低表达脑胶质瘤较突变型p53高表达,提示突变型p53基因表达可能改善脑胶质瘤疗效和预后。

  开始子甲基化的MGMT。

  作为DNA修复酶,MGMT启动子区一般处于非甲基化状态,MGMT启动子区甲基化后,MGMT蛋白合成被抑制,细胞DNA修复功能受损,DNA表达异常,导致多种肿瘤的发生。结果表明,MGMT在脑胶质瘤标本中的起动子甲基化率较高,且随着MGMT起动子甲基化率的增加而增加。MGMT可以逆转烷化剂对DNA的损伤,但是它在降低肿瘤细胞对烷化剂损伤的同时,也降低了肿瘤细胞对烷化剂的反应。手术后使用替莫唑胺化疗和放疗治疗的脑胶质瘤患者,MGMT表达阳性者平均生存率低于阴性者,且无疾病进展,生存期缩短。

  而MGMT基因表达减少烷化剂对肿瘤细胞的破坏,这可能是部分脑胶质瘤患者烷化剂耐药的原因之一。一方面,MGMT启动子甲基化,抑制了细胞修复烷化DNA的能力,但能较大程度发挥烷化剂细胞毒作用,延长脑胶质瘤患者的长期生存。MGMT的测定有助于脑胶质瘤病人预后的判断和制定合理的化疗方案。

  1p/19p染色体联合缺失。

  1p/19q染色体联合缺失是指人类1号染色体短臂与19号染色体长臂的共同缺失,目前认为1p/19q染色体联合缺失是少突胶质细胞瘤的特征性分子遗传学改变。对Zhao等进行的综合分析表明,1p/19q染色体组合缺失型少突胶质细胞瘤患者的无疾病进展生存期更长,且生存率更高,这可能与其延缓了胶质瘤细胞的增殖有关。

  1)EGFR扩展。

  EGFR为酪氨酸激酶膜结合受体,影响细胞的增殖与分化。EGFR扩增可引起细胞增殖和分化调节失常,从而诱发和促进肿瘤生长。EGFR扩增率随着胶质瘤病理级别的增加而升高,其中IV级原发性胶质母细胞瘤约为53.5%。关于EGFR扩增是否与胶质母细胞瘤的预后相关,目前尚无定论。在EGFR未扩增的胶质母细胞瘤患者中,EGFR的存活时间比EGFR的未扩增患者长,但是其他研究认为两者之间没有明显的相关性。

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