TGF-β信号通路在胶质瘤中的作用及其分子机制。

　　神经胶质瘤是一种源于神经胶质细胞或其前体的异质性肿瘤，是严重威胁人类健康的一种常见肿瘤，发病率为每10万人0.59~3.69，男性多于女性。它主要发生在脑中，也可能在脊髓中。胶质瘤按其恶性程度可分为Ⅰ~Ⅳ级：Ⅰ、Ⅱ级一般分化良好，预后较好，Ⅲ、Ⅳ级为未分化或间变性，预后较差。

　　神经胶质瘤近30年的总体治疗效果没有明显提高，5年的存活率很低。所以，神经胶质瘤的发病机制、生物学特性及新病因的发现和治疗是目前神经外科亟待解决的热点问题。转换生长因子-β(TGF-β)是一种多肽细胞因子，属于TGF-β、骨形态发生蛋白和生长分化因子等大型超家族，它们都含有TGF-β、骨形态发生蛋白和生长分化因子，具有TGF-β超家族的特征性半胱氨酸结折叠。典型的传导通路是TGFβ/SMAD通路。

　　TGF-β及其受体在体内几乎全部表达。β受体对细胞的行为有多种影响，包括增殖、迁移、侵袭、血管生成和免疫反应。它的表达或信号传导失调与多种疾病的发病机制密切相关。近期的研究显示，TGF-β与胶质瘤的致癌作用关系密切，TGF-β在高级别胶质瘤中的活性较高，而TGF-β活性的升高预示着患者预后较差。现对TGF-β信号通路在胶质瘤中的作用作一综述。

　　一、TGFβ信号通路的构成。

　　β-TGF-家族是一组多效细胞因子，可调节细胞的增殖、分化及产生细胞外基质。TGF-β蛋白与潜伏的TGF-β结合蛋白与潜伏的TGF-β结合蛋白非共价结合。TGF-β是一种潜伏的复合物，通过适当的潜伏TGF-β结合蛋白分泌到靶细胞外基质的特定位置。这一潜伏状态阻止了细胞因子在某些生理状态发生前或到达目标细胞前引发反应。TGF-β结合蛋白对潜在细胞因子的活化和TGF-β靶向作用的分子有重要作用。

　　由于TGFβ的半衰期为2min，而潜伏型为90min，因此潜伏蛋白还能提高细胞因子的稳定性。在潜在相关肽段切割的酶促过程中，TGF-β被激活。通过与Ⅰ型膜受体和Ⅱ型膜受体结合，TGF-β可诱导TGF-β异源寡聚化，进而激活细胞内不同的信号通路，这是一种典型的TGF-β/SMAD通路。它的信号途径是配体结合Ⅱ型膜受体，然后与Ⅰ型膜受体形成复合物，从而使SMAD2或SMAD3在下游磷酸化，然后与SMAD4结合形成复合物，并与SMAD4结合在细胞核内，与其它辅助因子协同触发靶基因表达。

　　除TGF-β/SMAD这一典型途径外，TGFβ还能直接激活非SMAD信号途径，包括丝裂原激活蛋白激酶途径、磷脂酰肌醇-3-激酶途径和蛋白激酶B途径，等等。

　　TGF-β对胶质瘤具有免疫抑制作用。

　　TGFβ在生理条件下为免疫调节剂。TGF-β在神经胶质瘤逃避宿主免疫反应中发挥重要作用。由于脑内特异性肿瘤抗原和专一性抗原呈递细胞缺失，胶质瘤患者的抗肿瘤反应可能无效。而TGF-β1则通过抑制胶质瘤细胞、巨噬细胞和小胶质细胞中主要组织相容性Ⅱ分子的表达而增强此效应。TGF-β1通过阻断T淋巴细胞分化为具有细胞毒性的T淋巴细胞和CD4+细胞，同时抑制成熟的Th1或Th2细胞表型，从而对免疫系统所有细胞产生免疫抑制作用。

　　TGF-β1能抑制细胞毒性CD8+T细胞亚群的产生，并能直接抑制颗粒酶B和穿孔素等细胞毒性分子的表达，而后者是淋巴细胞溶解的关键。同时，TGF-β1还能抑制巨噬细胞的活化，其作用机制是降低肿瘤坏死因子-α、过氧化氢和一氧化氮的生成，同时增强巨噬细胞产生免疫抑制剂白介素10。对胶质瘤患者TGF-β1的抑制作用降低了胶质瘤患者杀伤细胞和CD8+T细胞表面激活受体NKG2D的活性，降低了杀伤肿瘤细胞的效率。

　　总而言之，TGF-β对几乎所有浸润的免疫细胞都具有免疫抑制作用，包括抑制巨噬细胞的激活，抑制T淋巴细胞和自然杀伤细胞的成熟、分化或功能。

　　三、TGF-β促进胶质瘤的血管生成。

　　由于适当的血供对肿瘤生长非常重要，所以血管生成是癌症的标志。多形胶质母细胞瘤(glioblastomultiforme,GBM)中，TGFβ可诱导血管内皮生长因子的表达，促进血管形成(PAI-1)。遗传研究表明，TGF-β1及其受体对胚胎血管的装配和保持血管壁的完整性有重要作用。TGF-β1可作为血管生成因子，促进神经胶质瘤新血管形成。

　　信号转导刺激VEGF的生成，并参与PAI-I的生成。近来通过GBM新血管的转录组谱，发现了95种不同表达基因，包括SMADs靶基因、参与细胞外基质组成的胶原蛋白Ⅰα2和Ⅲα1，以及与伤口愈合有关的纤维连接蛋白1。另外，胰岛素样生长因子结合蛋白7作为一种胰岛素生长因子载体在肿瘤内皮细胞和血管基底膜中强烈表达，可作为GBM肿瘤血管的生物标志物，并可应用特异性抗体靶向分子成像。

　　四、TGF-β促进胶质瘤的发展

　　GBM是一种侵袭性很强的肿瘤。癌细胞对周围组织的侵袭是一个复杂的过程，其中蛋白质整联起着重要作用。整联型蛋白质，又称整合素，是一种细胞粘附分子，也是膜受体，能将细胞外基质与细胞内骨架网络连接在一起，并活化调控细胞粘附和迁移所需的细胞内传导信号。通常，肿瘤细胞通过抑制“抗肿瘤”整合素的表面表达，而促进“促肿瘤”整合素的表面表达。结合素通过诱导亮氨酸氨基肽酶的释放而使TGFβ活跃。

　　整合素αvβ3在胶质瘤TGFβ细胞中表达增强，从而促进肿瘤迁移。神经细胞中的粘附分子L1是免疫球蛋白超家族中的一种，可引起神经胶质瘤。通过增强NCAM-L1的表达，TGF-β可提高GBM侵袭性。另外，研究表明，TGF-β通过上调基质金属蛋白酶和抑制金属蛋白酶组织抑制剂的浓度，可能会导致肿瘤侵袭性增强。

　　五、TGF-β信号通路对胶质瘤启动的作用。

　　已有研究表明，TGF-β信号转导对维持胶质瘤起始细胞“干细胞样”表型具有重要作用。SOX4在TGF-β受体上有表达，在TGF-β受体上有表达。在白血病抑制因子的作用下，TGF-β受体能够诱导肿瘤细胞自我更新，从而阻止胶质瘤起始细胞的分化。而TGF-β通过依赖于白血病抑制因子的SMAD蛋白而诱导JAK/STAT信号通路被激活，从而诱导肿瘤细胞自我更新，但不能诱导正常神经祖细胞自我更新。

　　TGF-β抑制剂可被靶向作用于人类GBM患者的GIC，富含GIC的细胞群表达高水平的CD44和DNA结合蛋白。而TGF-β能通过降低Id1和Id3的转录水平而降低富集于CD44和Id1的GIC细胞的水平，从而抑制其启动肿瘤的能力。

　　六、胶质瘤的TGFβ信号通路靶向治疗。

　　现在认为是TGFβ。