长非编码RNA与胶质瘤发生发展的研究进展。

　　神经胶质瘤是最常见的中枢神经系统恶性肿瘤，约占中枢神经系统肿瘤的31%和原发恶性的81%。在2007年WHO肿瘤分类中，神经胶质瘤被划分为Ⅰ~Ⅳ级，Ⅰ、Ⅱ级为低级别胶质瘤，Ⅲ、Ⅳ级为高级别胶质瘤，病理等级越高，预后越差。

　　现在胶质瘤的治疗仍以手术治疗为主，有些患者术后往往需要辅以放化疗。然而，神经胶质母细胞瘤患者的5年生存率仍然低于5%。

　　一、核酸核酸概况。

　　长链无编码RNA是一种非编码RNA，长度超过200nt，不编码蛋白质，但有重要的生物学功能。其结构与mRNA相似，但不存在开放读框。它参与细胞的重要功能，如转录调节、RNA的剪切与修饰、mRNA的稳定与翻译调节、蛋白质的稳定与转运、染色体的形成与结构稳定等，进而调控胚胎发育、组织分化、器官形成等基本生命活动。肿瘤组织中存在lncRNA的异常表达，其中一些表达增高，起到促癌基因的作用，而另一些发挥抑癌基因作用的lncRNA表达则下降。

　　二是肿瘤细胞RNA对神经胶质瘤的作用机制。

　　2.1调节信号传递途径。

　　异常活化或失活的信号转导途径，可以改变细胞内的某些代谢过程，也可以改变细胞的生物学行为，如生长速度和迁移。胶质瘤中，lncRNA可能通过调节信号传导途径，对胶质瘤细胞的形成、增殖、浸润及凋亡产生影响。举例来说，大肠肿瘤差异表达基因在胶质瘤中高表达，可能通过促进哺乳动物Rapacin靶蛋白信号途径下游作用位点P70S6K的磷酸化，使mTOR信号途径持续激活，促进胶质瘤细胞生长，抑制凋亡，起到致癌基因作用。

　　另外，miR-93在胶质瘤细胞中表达明显增高，其通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路来促进胶质瘤细胞的生长，但母系表达基因3则抑制miR-93的表达，使AKT的细胞膜迁移下降，从而抑制PI3K/AKT信号通路，进而抑制胶质瘤细胞的生长，诱导凋亡，最终起到抑癌作用。

　　2.形成海绵吸附作用。

　　一部分lncRNA可以与miRNA结合，可以与miRNA靶向基因竞争结合miRNA，从而调节miRNA和miRNA靶向基因的表达，这类lncRNA称为miRNA海绵，也叫竞争性内源性RNA，这类调节方式称为海绵吸附作用。举例来说，同源异形转录反义基因RNA,miR-15b，抑癌基因p53三个基因都可以形成一个调控环，影响胶质瘤细胞的生长。

　　15b不仅可以直接抑制HOTAIR在胶质瘤细胞中的表达，而且还可以通过促进p53的表达而抑制HOTAIR，从而抑制胶质瘤的形成；HOTAIR作为miR-15b的ceRNA，可以抑制miR-15b的表达，从而促进胶质瘤细胞的增殖和侵袭，起到致癌基因的作用。

　　2.3神经胶质瘤干细胞的调控。

　　神经胶质瘤干细胞是一种具有自我更新能力的肿瘤细胞亚群，其与神经胶质瘤复发及预后不良有密切关系。在胶质瘤形成的不同阶段，lncRNA的表达呈现动态变化，并有调节胶质瘤干细胞特性的潜在作用，例如TUG1基因可以通过调节Notch信号通路在胶质瘤细胞中的表达来调节胶质瘤干细胞特性和胶质瘤细胞的形成、增殖、迁移，当TUG1基因被敲除后，胶质瘤细胞的生长明显减缓。

　　此外，与肺腺癌转移相关的转录子1可以联合使用，以降低miR-129的表达水平，从而提高miR-129的靶基因SOX2的表达水平，促进胶质瘤干细胞的迁移和增殖能力。

　　4.调节缺氧和血管生成的反应。

　　胶质瘤的缺氧反应和血管生成与复发、化疗和放射治疗的免疫耐受密切相关。在胶质瘤细胞处于缺氧状态时，血管生成能迅速为肿瘤细胞提供氧气和营养，从而有效地减少胶质瘤细胞的死亡，在此过程中出现了一些异常表达。Glio6胶质瘤细胞和U87细胞在缺氧状态下，多个lncRNA表达发生改变。结果表明，U87细胞中有8种lncRNA表达发生了改变，而Glio6细胞中有10种lncRNA表达发生了改变，其中miR-210hg和MALAT1的表达明显增加。

　　三、神经胶质瘤RNA的双重作用

　　3.1lncRNA促癌。

　　发现：与正常脑组织相比，多种lncRNA在胶质瘤中表达增加，可促进胶质瘤的形成、增殖、迁移和侵袭，起到促癌作用，并使胶质瘤患者预后变差，如FAM83H-AS1,XIST,MALAT1,UCA1等。AS1在许多肿瘤的发生、生长过程中都起着致癌作用。比如，在大肠癌中，FAM83HAS1可能通过促进Notch信号途径，进而促进大肠癌细胞增殖，从而影响患者的预后。

　　FAM83H-AS1在胶质瘤组织中的表达明显高于正常脑组织，FAM83H-AS1的表达水平与胶质瘤的级别呈正相关，但与年龄、性别、肿瘤大小和部位无关。FAM83H-AS1表达越高，患者的预后越差。AS1能使Zeste基因增强子EZH2(EZH2)与抑癌基因CDKN1A(p21)相结合，从而抑制p21的表达，促进胶质瘤的生长。随着FAM83H-AS1基因的缺失，肿瘤细胞更多地处于G1期，凋亡率也随之升高。FAM83HAS1在胶质瘤中起到促癌作用，可作为胶质瘤患者的预后指标之一，并可作为潜在的靶点用于胶质瘤的治疗。XIST(X-inactivespecifictranscript)是从X染色体失活中心转录而来，其作用主要是调节X染色体失活，保证哺乳动物性染色体间的剂量补偿。

　　XIST在胶质瘤组织中的表达明显高于癌旁正常脑组织，而在高级别别胶质瘤组织中XIST表达明显高于低级别别胶质瘤，XIST能促进胶质瘤细胞的增殖和侵袭，增加胶质瘤细胞对替莫唑胺的抗药性，使患者预后变差。可能的机理是将XIST作为ceRNA的载体，使miR-137的表达下降，并促进靶基因Rac1的表达，从而促进胶质瘤细胞的生长、迁移和侵袭。这说明XIST在胶质瘤的发展中起着重要作用，但目前对XIST在胶质瘤中的表达及其作用机制的研究还很少，有待于进一步的研究。

　　MALAT1是最早发现的与肺癌转移关系密切的lncRNA，对肺癌患者的预后有明显的影响。MALAT1在胶质瘤中的表达也明显高于邻近正常脑组织，其表达增高程度与肿瘤的大小、病理等级成正比，与胶质瘤患者的总生存期成反比，提示MALAT1可作为判断胶质瘤预后的指标之一。