2021胶质瘤靶向治疗的重要进展

　　胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤。高级胶质瘤恶性程度高，局部复发率高，严重威胁患者生命。近年来，专家一直在寻找新的有效治疗方法，其中胶质瘤传导通道特殊分子的靶向治疗成为热点，前期临床试验结果显示，单一分子靶向药物治疗有限于提高患者的生存效益，客观效率不超过10%~15%。胶质瘤一线治疗方案目前仍是手术。

　　(一)贝伐单抗(BEV)靶向治疗进展。

　　基于AVF3708g(BRAIN研究)和NCI06C勇士064E二期临床试验研究的结果，美国FDA于2009年首次批准BEV复发胶质母细胞瘤(rGBM)的治疗。另外，BEV可以部分延长RGBM的总生存期(OS)(ⅱ级证据)等其他化疗药物。2013年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上发表的标准第一线放化疗与BEV联合治疗新诊断胶质母细胞肿瘤(nGBM)的iiii期随机临床试验结果显示，BEV可以适当延长患者的无进展生存期(PFS)，但OS(I级证据)AVAglio临床研究的数据显示，低表现MMP9的nGBM应用BEV可以延长OS，安慰剂组和BEV治疗组OS分别为13.6个月和18.8个月(I级证据)。另外，TCGA分型前神经元型中IDH野生型nGBM应用BEV可延长OS、BEV组OS17.1个月、安慰剂组12.8个月(I级证据)。2020年SNO和EANO成人胶质母细胞瘤诊疗专家的共识也提出了表现分析和MRI特征分析定义的前神经元型GBM有助于BEV治疗。同时，BEV还能有效控制水肿，不产生免疫抑制，在未来的免疫治疗和其他治疗临床研究设计中具有重要作用(详见联合治疗章节)。BEV推荐用法:推荐剂量为5mg/kg或10mg/kg，上述两种治疗剂量产生的治疗效果相似。每两周注射一次静脉，直到疾病发展。BEV常见并发症包括高血压(发生率高达42.1%，高血压危机发生率高达1.0%，一般可口服高血压药物有效控制)、疲劳或疲劳、腹泻和腹痛。严重不良反应包括胃肠穿孔、伤口愈合并发症、严重或致死性出血、血栓塞、尿蛋白增高、超敏反应、输液反应、中性粒细胞减少症、感染概率增加等，临床值得关注。BEV使用者短期(1个月以内)有可能影响伤口愈合，因此短期内不推荐再手术。颅内肿瘤手术、输液泵移植术等手术后，短期(1个月以内)不推荐BEV治疗。

　　建议:对于nGBM患者，除了明确的分子标志物等检查结果指导外，在使用标准治疗方案的基础上，不推荐联合BEV。因为这种药只延长PFS，不延长OS。对于rGBM患者，建议使用BEV，尤其是水肿范围较大的患者。

　　(二)脑胶质瘤抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗进展。

　　EGFR基因突变或扩张常导致EGFR过度激活，成为肿瘤细胞增殖失控的重要因素。GBM中的EGFR突变集中在细胞外部结构领域，包括框架内缺乏突变(例如常见的EGFRviiiiiii变异)和错义突变。单克隆抗体治疗以EGFR细胞外结构域为目标，防止配体结合和后续EGFR激酶结构域激活。目标EGFR的扩大和细胞外结构域的变异是脑胶质瘤抵抗EGFR治疗的方向。

　　国内外大型机构对EGFR治疗GBM进行临床研究，目前尚未取得理想效果。对于nGBM患者，Schuster等在标准化疗后2~3周与Rindopepimut肽疫苗(EGFRviiiviiii突变)联合，试验组PFS在第5.5个月达到66%，OS达到21.8个月(iii级证据)。Westphal等在nGBM中标准化疗后12周加入尼妥珠单抗治疗，患者OS差异没有统计学意义，其中残留肿瘤组中位OS试验组为19.5个月，对照组为16.7个月(P=0.7061)，肿瘤全组OS试验组为23.3个月，对照组为21个月(P=0.4068)(I级证据)。Wen等应用埃罗替尼治疗rGBM，42例GBM患者中12例(29%)病情稳定，PFS6例为13%，16例间变性胶质瘤患者中2例(12.5%)病情稳定，PFS6%为8%。受药物毒性限制，最大耐受剂量未取得预期效果(iv级证据)。2019年5月，Abbvie发表了抗体偶联药物depatuxizumabmafodotin(Depatuxm、ABT414)一线治疗EGFR阳性GBM的iiiintellanCEot1研究，其中期分析结果显示，接受ABT的414+标准治疗(放疗+替莫唑胺)的患者比安慰剂+标准治疗没有生存利益。因此，独立的数据监测委员会建议该研究提前结束。

　　建议:不推荐nGBM和rGBM患者常用抗EGFR药物治疗。这种药物的使用需要进一步结合分子标记物的筛选，从中找到可能的受益者。

　　(3)其他目标治疗。

　　中国胶质瘤协作组首次在GBM中发现多次重复出现的PTPRZ1MET融合基因及其四种不同的融合方式，推进PTPRZ1MET融合基因治疗IDH突变型GBM(继发性GBM、SGBM)药物伯瑞替尼的产生，是中国首次从大数据模拟、目标验证到高通量筛选研究的潜在治疗药物，也是国际上第一种针对SGBM特异亚型的目标小分子化合物。目前，该研究在国内多中心开展iiii期随机比较临床试验。V600BRAF在各级胶质肿瘤中存在，包括GBM、星形细胞肿瘤(AA)、多形黄色星形细胞肿瘤(PXA)和青少年毛细胞型星形细胞肿瘤(JPA)。ii期(n=122)、开放、不依赖组织学的VETASKE研究(NCT01524978)探讨了选择性BRAFV600激酶抑制剂维罗非尼在BRAF突变胶质瘤中的作用。4例间变性PXA中有1例对药物完全反应，2例对部分反应，但在所有患者中，3例GBM患者和1例间变性室管膜瘤患者观察到未达反应标准的肿瘤复发，提示该药物在BRAFV600突变的PXA患者中治疗效果最理想。

　　泛靶点以抗血管生成为主要抗血管酪氨酸酶抑制剂(TKIs)作用于肿瘤细胞内的酪氨酸酶，阻断肿瘤细胞内的MAPK、PI3K等信号通道，达到控制肿瘤生长的目的。目前，大多数结果仍处于二期临床试验阶段，无可靠的三期临床数据证明有效，如在rGBM中使用阿西替尼联合TMZ方案等试验。TKIs中的瑞戈非尼目前受到ii期临床试验结果的关注，其治疗复发GBM被2020年NCCN指南和2020年SNO和EANO成人胶母细胞瘤诊疗专家共识推荐，目前该药已进入iii期临床试验。

　　3.0%~8.3%的GBM患者有FGFRTACC融合，靶向FGFRTACC融合是一种有潜力的治疗方法。口服panFGFR抑制剂JNJ。