脑胶质瘤会遗传给下一代吗？

　　恶性胶质瘤是中枢神经系统的神经胶质源性肿瘤，在同一肿瘤内表现出不同程度的分化。因此，多形性胶质母细胞瘤可能有间变性星形细胞瘤或低度恶性胶质瘤。混合胶质瘤有一些星形胶质细胞分化区，其他的有少突胶质细胞或室管膜分化区。在胶质瘤中存在的基因改变之间也发现了同样的异质性。例如，在同一个肿瘤内，一些细胞表现出CDKNA基因，尽管其他细胞没有。这种异质性可能是由于肿瘤的进化，也可能与神经胶质瘤的起源有关，神经胶质瘤起源于在中枢神经系统中观察到的能够部分分化为各种未成熟细胞类型的原始神经胶质干细胞。人类神经胶质瘤的发展涉及与已知或未知环境风险因素相关的癌症易感性组成型遗传改变和最终驱动先前存在的神经胶质干细胞异常增殖和恶性转化的体细胞遗传改变的复杂组合。大多数存在于神经胶质瘤中的体细胞遗传学改变在过去几年中已经被表征，并且涉及p53和视网膜母细胞瘤(Rb)肿瘤抑制基因通路的失活，磷脂酰肌醇-3OH激酶通路的激活或者通过PTEN肿瘤抑制基因或突变PIK3CA、以及受体酪氨酸激酶基因的扩增。在目前的研究中，我们回顾了早期和近期关于各种生殖系遗传改变的作用的信息，这些遗传改变有助于胶质瘤的发展风险。

　　早期的研究没有发现任何证据表明p16（INK4A)，p15（INK4B)，或者CDK4基因可能会导致遗传性神经胶质肿瘤。然而，一个种系的缺失p14（汪)-特异性外显子1βCDKN2A黑色素瘤-星形细胞瘤综合征家族中已有基因描述，表明p14(ARF)功能缺失(这是与该综合征相关的关键异常)或p16表达被未知机制破坏。19同样，一项对15名有脑肿瘤家族史的神经胶质瘤患者的研究描述了一种p531个家系的种系点突变伴有李-弗劳梅氏综合征的某些发现，以及一个种系的半合子缺失p16（INK4A)/p14（汪)有星形细胞瘤和黑色素瘤病史的家族中的肿瘤抑制区。因此，尽管种系突变PTEN,p53,p16（INK4A)/p14（汪)，以及CDK4在家族性神经胶质瘤中并不常见，偶尔它们可能是家族性神经胶质瘤病例的一部分。

　　为了研究NF1患者在生命的第一个十年后神经胶质瘤发展的遗传基础，对10例NF1相关星形细胞瘤的分子遗传分析显示NF1失活，支持与NF1而不是偶然事件。此外，在高度散发性星形细胞瘤中观察到的遗传变化包括TP53突变和CDKN2A/p16在NF1相关的高级别星形细胞瘤中也发现了缺失，表明患有种系的患者NF1缺失可能有发展为晚发型星形细胞瘤的风险。癌症基因组图谱网络报告了至少47个体细胞NF1206例胶质瘤患者样本中的失活突变或缺失表明NF1是人类胶质母细胞瘤抑制基因。其中，5个突变已被报道为NF1患者的种系改变，表明它们可能是失活突变。所有这些最新发现都与灭活种系的可能作用相一致NF1胶质瘤发展风险的突变。

　　针对PTEN在前列腺癌、子宫内膜癌和多形性胶质母细胞瘤等许多肿瘤中发现了肿瘤抑制基因。的种系突变PTEN导致遗传性癌症易感性综合征、考登病和班纳延-佐纳综合征的发展，其中乳腺癌和甲状腺癌的发病率升高。蛋白质产物PTEN是一种脂质磷酸酶，其酶活性主要用于从关键的胞内磷酸肌醇信号分子中去除磷酸基团。这种活性通常通过限制磷酸肌醇-3激酶(PI3K)途径的活性来限制生长和存活信号。的体细胞突变PIK3CA，它编码IA类PI3K蛋白的p110α催化亚单位，在17%的成人胶质瘤中发现，证实其参与了胶质瘤。因此，要么癌细胞缺乏功能性PTEN，要么PIK3CA导致包括Akt和mTOR激酶在内的PI3K途径下游成分的组成性激活。这些数据增加了靶向这些激酶或PI3K本身的药物可能对PTEN无效癌症具有显著治疗活性的可能性。虽然生殖系突变的PTEN基因在胶质瘤患者中并不常见，鉴定出一种新的种系突变PTEN胶质瘤和脑膜瘤患者的基因(Arg234Gln)提示这种特殊的错义突变可能具有致癌性，并使患者易患多种谱系的脑肿瘤。

　　的种系突变BRCA-1和BRCA-2显著增加患乳腺癌和卵巢癌的风险，并且还与包括多中心GBM在内的其他部位原发癌发病率的增加相关。?DMBT1，染色体10q上的肿瘤抑制基因，与脑癌、胃肠癌和肺癌有关。一些研究表明，基因内纯合缺失DMBT1在胶质瘤中很常见，可能是由于在肿瘤发展过程中，一个等位基因的种系缺失，随后第二个等位基因丢失。然而，其他研究表明DMBT1多态性不太可能是恶性胶质瘤中10q缺失的主要目标，也不支持10q缺失的主要作用DMBT1神经胶质瘤。

　　据报道，胶质瘤中22号染色体反复等位基因缺失，表明该部位有肿瘤抑制基因。然而，目标基因仍然未知。对50个胶质母细胞瘤样本采用高分辨率切片路径22号染色体阵列，在28%的胶质瘤中检测到半合子缺失，22号染色体单体是主要模式。重叠半合子缺失的分布描绘了2个假定的肿瘤抑制基因位点(大小分别为11.1和3.08 Mb)，跨越22q，起源于种系。对这两个区域的分析揭示了两个候选基因，TOP3B，在DNA复制的最后阶段参与亲本链的解链，和TAFA5，它编码一个与趋化因子相似的新蛋白质家族。

　　除了李-弗劳梅尼癌家族综合征、神经纤维瘤病和黑色素瘤-星形细胞瘤综合征外，家族性息肉病也与中枢神经系统肿瘤相关。在遗传性非息肉病性结肠癌和其他散发性癌症中经常观察到微卫星不稳定性。5个错配修复中至少有1个出现异常(MMR)基因与遗传性非息肉病性结肠癌和相关MIN的癌症发展有关。的简化表达MMR基因在人类神经胶质瘤中是常见的，并且异常表达超过1MMR基因可能与胶质瘤患者第二原发恶性肿瘤风险增加有关。最小和种系MMR基因突变存在于年轻神经胶质瘤患者的亚群中，这些患者及其亲属有发展成其他遗传性非息肉病性结肠直肠癌综合征相关肿瘤的风险，例如结肠直肠癌。进一步的研究表明，纯合突变MMR基因导致儿童癌症综合征，儿童早期患有血液系统恶性肿瘤以及脑和肠道肿瘤，通常伴有类似于1型神经纤维瘤病的体征。对肿瘤遗传特性的认识对于咨询这些患者及其家人是很重要的。特科特综合征的临床特征是原发性脑肿瘤和多发性结肠直肠腺瘤并存。因此，脑肿瘤和多发性结肠直肠腺瘤之间的联系可能由两种不同类型的种系缺陷中的一种引起:错配修复基因的突变(特科特综合征ⅰ型)或美国动力会议基因(特科特综合征二型)。分子诊断可能有助于对这些患者进行适当的诊断和管理，并对他们的家人进行咨询。

　　最近对注释良好的人类蛋白质编码基因的系统序列分析确定了189个在乳腺癌和结直肠癌中有体细胞突变的基因。这些基因的一个子集被鉴定为癌症候选基因，并且在胶质母细胞瘤、黑色素瘤和胰腺癌中评估了它们的突变谱。在这项研究中，种系核苷酸变异体OBSCN这表明OBSCN编码肌球蛋白轻链激酶的肌节信号家族的RhoGEF蛋白部分的基因也可能与成胶质细胞瘤倾向有关。