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放射治疗加替莫唑胺治疗老年胶质母细胞瘤患者

  胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的成人原发性脑肿瘤。根据世界卫生组织(WHO)的分类,现在更新包括分子特征如异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变,GBM是最恶性的星形细胞肿瘤(IV级)。胶质瘤中GBM的发病率随着年龄的增长而增加,大约一半的GBM患者年龄超过65岁,20%的患者年龄超过75岁。
   由于标准使用非侵入性技术(例如MRI),结合立体定向活检,改善了诊断,部分解释了老年患者中诊断GBM的发生率增加。对于该患者群体的优化管理正迅速成为一个重要的考虑因素,特别是考虑到西方国家人口日益老龄化的当前人口统计情景。对于老年GBM患者,他们的中位生存期相比,年轻病人结果会更好。由于预后不良,治疗效率和生活质量是这些患者管理的主要关注点。
   与70岁或以上具有良好表现状态的GBM患者单独支持治疗相比,放射治疗导致生存率适度改善,并且不会降低生活质量或认知。由于预后不良,常规放射治疗所需的时间可占该患者组预期寿命的三分之一。与60岁或以上的GBM患者的大分割放疗(HFRT;40Gy,15个疗程)相比,常规分割放疗(60Gy,30个疗程)未能提高生存率。此外,HFRT没有发现毒性增加。如单纯化疗其他治疗方法相比,放疗了良好的效果,特别是对于老年患者MGMT甲基化。旁边放疗和辅助TMZ,这是年轻患者的标准治疗方法[使用替莫唑胺(TMZ)治疗,已在长度为老年GBM患者。最近一项大型试验的结果似乎强调了TMZ与HFRT的作用,特别是对70岁以上的患者。
   虽然放疗+/-TMZ已经显示出在随机试验老年GBM患者的管理潜在的好处,评估其在常规临床实践收益的能力可以由参与试验的选择性的患者群体被限制(反射试验的合格标准),以及患者的样本大小和报告偏差。因此,我们的研究目的是报告老年GBMIDH-70岁或以上的野生型患者的结果,在一个机构中连续使用不同的放疗+/-TMZ方案治疗。重要的是,这项研究报告了现实生活,未经选择的老年患者人群的数据。

放射治疗
   对于照射,所有患者都使用定制的热塑性面罩固定。风险描绘的目标体积和器官通过专用CT扫描在治疗位置进行匹配并与对比增强T1加权和FlairMRI序列融合。肿瘤总体积(GTV)定义为T1加权MRI序列和/或CT扫描中的对比增强区域,包括部分或完全切除患者的肿瘤床。临床目标体积(CTV)定义为添加围绕GTV几何立体一厘米余量到解剖边界。CTV还包括FlairMRI序列中的超强度。计划目标体积(PTV)定义为在CTV周围增加几何立体4毫米边距。对于接受伴随化学疗法的患者,TMZ以每天75mg/平方米的剂量给药(每周7天,从第一次到最后一次放疗期)。对于接受辅助化疗的患者,TMZ剂量范围为每天150至200mg/平方米,每月连续5天给予。

MGMT甲基化分析
   对于73/104(70%)肿瘤DNA样品,使用PyroMarkMGMT试剂盒(Qiagen)分析MGMT甲基化。每批包括化学甲基化和未甲基化的人基因组DNA对照。简而言之,使用FFPEDNAExtractionKit从石蜡包埋的组织块中提取40ng肿瘤DNA。然后根据制造商的推荐使用EZDNA甲基化试剂盒对DNA进行亚硫酸氢盐修饰。使用Qiagen试剂盒的CpG焦磷酸测序甲基化测定根据制造商的方案在PSQ96MA系统(Qiagen)上进行。所述PyroMarkMGMT试剂盒量化甲基化水平在五个单独的CpG位点的外显子1内MGMT使用PyromarkCpG软件。的MGMT启动子被定义为未甲基化时的五个CpG位点的平均甲基化<8%,和甲基时此值为≥8%。
   在我们的研究中,我们根据新的WHO分类选择了GBMIDH-70岁或以上的野生型患者,他们接受了放射治疗。在我们的5.2个月的研究中位总生存期老年GBM患者。在评估放疗方案的影响时,发现使用正常分级放疗(5.1个月)和HFRT(5.6个月)时的中位生存率相似。最近的研究,以及5575名年老GBM患者报告了5个和7.4之间的中位生存,取决于治疗。如先前报道,我们的研究显示KPS评分<70与预后较差(中位生存期:3.2个月)相关,强调需要根据具体情况考虑积极治疗。
   相比活检我们的研究表明改善生存与部分或完全手术切除,如被别人回顾性研究老年GBM患者报道。在解释这些数据时应谨慎,因为只有14例患者完全或部分切除,而仅90例活检。此外,通常为不适合部分或完全手术的患者提供活组织检查。只有一项Vuorinen等人的前瞻性研究。评估了老年患者手术的影响。随着队列的减少,他们报告手术切除后(5.6个月)与活检(2.8个月)相比,中位生存期有所改善。一项前瞻性随机多中心研究(CSANCT02892708)正在进行70岁以上的可操作患者,并将比较手术切除和活组织检查。
   这些数据的另一个有趣的方面涉及放射治疗分级的类型。我们发现,比较HFRT+TMZ治疗组与Stupp方案治疗组无差异。这些结果与Roa等人报道的数据一致。在一项评估HFRT和正常分级放疗的随机试验中。因此,根据指南,HFRT方案不仅仅是老年患者常规治疗方案的治疗方法。然而,这项随机试验是在TMZ时代之前进行的。最近发表了一项大型多中心回顾性研究,比较短期(HFRT;40Gy,15次)或标准疗程(60Gy,30次)照射加伴随TMZ的老年(≥60岁)GBM患者。接受HFRT的患者年龄较大(p=0.07)。该研究表明,标准疗程照射+TMZ可能比HFRT+TMZ更有效。本研究的中位总生存率非常高,为17.3个月;使用Stupp方案治疗的患者甚至有19.4个月(比Stupp等人的原始研究多4.8个月)。这可能可以通过这项回顾性研究中相对严格的纳入标准来解释,没有活检患者(70-80%的患者完全切除)和82%的患者ECOG0-1,不反映“现实生活”数据在我们的研究中。此外,本研究的平均年龄为71岁,而我们的研究仅包括70岁或以上的患者,中位年龄为75岁。然而,这项研究带来了有关“中度”老年患者的有趣数据,这些患者具有良好的一般状态,并且进行了广泛的手术,并且Stupp方案可能考虑过HFRT+TMZ。还比较的老年人(≥65岁)GBM患者在接受短(HFRT;40Gy,15次)的结果或标准过程(60Gy,30次)照射加上伴随TMZ。为了限制这种回顾性研究的潜在偏倚,他们设计了一种倾向性匹配分析。给予标准疗程照射+TMZ的患者更可能更年轻(中位年龄68岁vs71)并进行全切除/次全切除。在倾向评分匹配分析后,他们发现两组的总生存期或无进展生存期没有差异。


 
 
胶质瘤
  胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤,发病率占颅内原发性肿瘤的50%,居第1位,多见于成人,好发部位以额叶、颞叶、顶叶居多。胶质瘤患者男性发病率高于女性,发病年龄以成人多见,30~40岁为发病高峰年龄。不同病理类型的胶质瘤各有其高发年龄,室管膜瘤的高发年龄在10岁以前,星形细胞瘤多见于中年人,老年人以胶质母细胞瘤多见。
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