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胶质瘤中永恒基因失调表达的分析

  已显示昼夜节律周期的破坏对多种细胞功能产生不利影响,并且可能增加对包括神经胶质瘤在内的某些恶性肿瘤的易感性。流行病学研究结果进一步证实了昼夜节律中断的致癌潜力,这表明夜班工作的女性患乳腺癌的风险增加。这些发现最终导致了一个假设,即负责维持昼夜节律性的基因正常功能的紊乱-无论是遗传变异还是表观遗传改变-也可能影响癌症的易感性。

  在本文中,评估了永恒基因的作用。研究者分析并比较了在每种情况下同时获得的肿瘤和非肿瘤组织中永恒的转录激活和TIMELESS蛋白的表达状态,使得组织对相对于相同的生物钟同步。研究者发现大多数胶质瘤病例(68/94)的胶质瘤细胞中的永恒基因中的差异表达模式与其配对的附近非癌症脑组织进行比较时进行了分析。对永恒的放松管制可能是胶质瘤增殖中最重要的因素之一。既然表达永恒在昼夜节律和细胞周期中发挥核心作用,研究结果表明,大多数胶质瘤病例的肿瘤细胞中的生物钟与附近的非癌症脑组织的行为不同。

  此外,研究者还观察到不同级别胶质瘤组织的不同细胞群中的永恒表达模式为高级别的83.58%和低级别的44.44%。在附近的非肿瘤脑组织周围高档和低档,表达永恒是40.75%和44.78%,表明几个异步生物钟可能在同一神经胶质瘤组织中运作。这可以表明异质性已经存在于神经胶质瘤组织中的神经胶质瘤细胞群中。相关的研究结果支持了异质性在胶质瘤组织中的胶质瘤细胞群中的假设。

  最近,研究表明,在II期,III期和IV期病例中,永恒的启动子甲基化显著降低,而在较低阶段病例和对照之间未检测到甲基化的显着差异。而且,永恒的提升与来自健康对照的邻近正常组织和乳房组织相比,浸润性乳腺癌中的表达,但来自健康对照的相邻正常组织和乳房组织之间的表达没有差异。研究人员发现TIMELESS在肿瘤等级中的表达相关(r=-0.704,P=0.003<0.01)和肿瘤等级中永恒mRNA的表达(r=-0.567,P=0.029<0.05))。总之,这些结果表明,TIMELESS过度表达可能是胶质瘤进展中相对较晚的事件。

  在另一项单独的研究中,观察到TIMELESS抑制的潜在效用,以增强已知激活癌细胞内DNA反应途径的化学治疗药物的细胞毒性效力。还注意到细胞内昼夜节律能够直接控制细胞凋亡。

  自第一个将核心昼夜节律基因per1,per2与神经胶质瘤联系起来的分子流行病学发现以来,有越来越多的证据表明昼夜节律基因变异的致瘤性重要性,包括暗示时间基因遗传和表观遗传变异在胶质瘤发展中的发现。这些发现与TIMELESS在细胞周期检查点控制中的已知功能相结合,表明TIMELESS可能在脑肿瘤发生中具有显着但尚未阐明的作用。最近的一项研究还表明,TIMELESS过度表达可能是乳腺癌进展中相对较晚的事件,并且这种表达变化可能与启动子特异性甲基化模式的表观遗传改变有关。基于这些结果,研究人员建议,启动子甲基化或变体等位基因永恒在神经胶质瘤可导致失调表达永恒和正常细胞生长和增殖的控制的中断,从而有利于神经胶质瘤细胞的存活。

 
 
胶质瘤
  胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤,发病率占颅内原发性肿瘤的50%,居第1位,多见于成人,好发部位以额叶、颞叶、顶叶居多。胶质瘤患者男性发病率高于女性,发病年龄以成人多见,30~40岁为发病高峰年龄。不同病理类型的胶质瘤各有其高发年龄,室管膜瘤的高发年龄在10岁以前,星形细胞瘤多见于中年人,老年人以胶质母细胞瘤多见。
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