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H3k27m突变儿科高级别胶质瘤

  2016年版“世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类”利用综合诊断结合形态学和分子特征,已经认识到弥漫性胶质瘤中的一个新的诊断实体-“具有组蛋白H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤。”研究表明这些具有组蛋白H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤与侵袭性临床行为和预后不良相关,包括那些仅在活检中表现出低度组织学特征的肿瘤。在此基础上,WHOIV级被指定为独立于组织学外观。具有组蛋白H3K27M突变的中线胶质瘤可能表现出广泛的形态变异,从分化良好的单形星形胶质细胞到具有巨大和上皮样细胞的胶质母细胞瘤甚至未分化的病灶。免疫组织化学可用于鉴定突变,特别是诊断弥漫性中线胶质瘤,H3K27M突变体;可以使用抗H3K27M抗体(克隆#ABE419)检测H3.3和H3.1组蛋白中的K27M突变。检测单细胞阳性的可能性使得免疫组织化学优于具有低细胞性和含有稀有肿瘤细胞的小活组织检查中的测序。积极性的模式是核,在大多数肿瘤细胞中具有阳性;非肿瘤细胞核是阴性的。虽然H3K27M对H3.3或H3.1中K27M突变的特异性和敏感性为100%,但需要仔细解释H3K27M免疫组化;特别是,必须注意识别肿瘤细胞中的阳性核染色并避免错误地将巨噬细胞和/或小胶质细胞中的细胞质染色称为阳性。另一种用于指导这些肿瘤诊断的抗体是H3K27me3(三甲基化)D和D.H3K27me3免疫组织化学仅应与H3K27M联合使用免疫组织化学,因为H3K27me3表达的丧失本身并不是特异性的。突变发生的H3组蛋白变体之间存在差异。在三分之二的DIPG和非脑干中线pHGG中发现了H3.3K27M肿瘤,它们与两个位置以及皮质中较短的总生存期(OS)相关,少数报道病例。相比之下,H3.1K27M肿瘤局限于脑桥,患者更年轻,存活期稍长,并且大部分由染色体臂的获得和损失定义为拷贝数水平。成人可能受到K27M突变体胶质瘤的影响,甚至在65岁以下的患者中甚至罕见,在中线位置如第三脑室,下丘脑,松果体区,和小脑。此外,成人H3K27M突变的丘脑胶质瘤可能与相应的组蛋白H3野生型丘脑胶质瘤相比预后不良表明弥漫性中线胶质瘤的分子亚群之间存在异质性。具有组蛋白H3.1K27M突变的弥漫性中线神经胶质瘤的基因组分析揭示了许多合作的遗传改变。特别是,这些肿瘤通常也具有TP53和ATRX突变,但不具有异柠檬酸脱氢酶(IDH)1突变。此外,H3.1K27MDIPGs的一个子集被发现也怀有错义突变在基因ACVR1,编码激活素A受体类型1跨膜蛋白,该引线到BMP-TGFβ信号传导途径的活化。偶尔在H3.1K27MDIPGs中发现的其他改变包括PIK3CA突变,PDGFRA突变或扩增,PPM1D突变和细胞周期基因的扩增,包括CCND1,CDK4和CDK6。非脑干性神经胶质瘤与组蛋白H3K27M突变的协同遗传改变的定义不太明确,特别是在成年患者的脊髓和丘脑胶质瘤中。有趣的是,在各种研究中已经揭示了与位置相关的共分离突变模式,例如,PDGFRA改变在脑桥病变中占优势,而FGFR1变体主要限于丘脑病变。已经观察到进一步的差异扩增,例如DIPG中的CCND2和非脑干中线中的CDK4,并且最引人注意的是,仅在H3.3K27MDIPG中涉及TOP3A的17p11.2的扩增。这种复杂的重排通常涉及丢失更多的涉及TP53的17p远端部分,以及染色体内或染色体间易位,导致TOP3A拷贝数和基因表达增加。此外,发现TOP3A扩增/突变与H3.3K27MDIPG中的ATRX突变相互排斥,小干扰RNA的消耗减少了ALT细胞的存活,因此代表了该亚组的潜在治疗靶点。
   在过去几年中,已报道许多不是弥漫性中线胶质瘤的肿瘤具有相同的H3K27M突变,包括室管膜瘤,毛细胞星形细胞瘤,小儿弥漫性星形细胞瘤和神经胶质瘤。在罕见的例子中,这种中线神经胶质瘤具有组蛋白H3-K27M突变和BRAF-V600E突变。然而,值得注意的是,这些肿瘤似乎具有显着不同的生物学行为,表明在这些肿瘤中,H3K27M突变的预后意义尚未明确定义。由于这些原因,强烈建议术语弥漫性中线胶质瘤,H3K27M突变体应仅保留为弥漫性(即浸润性),中线(如丘脑,脑干,脊髓等)的肿瘤,和H3K27M突变体,不应该应用于H3K27M突变体的其他肿瘤。
   基于所描述的分子机制,在体内和体外已经进行了研究以找到这些恶性肿瘤的特定治疗剂。表观遗传学疗法鉴定了干扰肿瘤细胞中存在的表观遗传改变所涉及的酶活性的药物。在这点上,上GSKJ4(K27脱甲基酶JMJD3的抑制剂)进行的实验表明,肿瘤细胞携带K27突变的处理增加K27甲基化随之有效的抗肿瘤活性。特别地,GSKJ4对细胞增殖,细胞凋亡和集落形成具有重要影响,并且这些作用是剂量依赖性的。它揭示了50%的生长抑制,肿瘤细胞的细胞周期减少和凋亡活性增加。对于野生型肿瘤细胞和H3G34突变细胞,情况并非如此。
   其他工作通过与该复合物的直接结合研究了PRC2的抑制机制,干扰了催化亚基EZH2。该研究显示了H3和PRC2复合物的整个N末端尾部之间的结构-活性关系。当位置27旁边的残基被改变时,含有甲硫氨酸或异亮氨酸或正亮氨酸(Nle)(甲硫氨酸等排物)的肽可以抑制这种相互作用。PMT,包括丝氨酸28(S28)磷酸化,减少H3K27Nle肽对PRC2活性的抑制。此外,H3K27M和磷酸丝氨酸-模拟物S28E的表达保留了细胞中K27me2和K27me3的部分全面减少。
   此外,H3K27M细胞系对HDAC抑制剂敏感。Panobinostat是一种经批准的多HDAC抑制剂,可在全局H3乙酰化和H3K27me3中产生剂量依赖性增加,从而赋予H3K27M诱导的异常基因表达特征的正规化。

 
 
胶质瘤
  胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤,发病率占颅内原发性肿瘤的50%,居第1位,多见于成人,好发部位以额叶、颞叶、顶叶居多。胶质瘤患者男性发病率高于女性,发病年龄以成人多见,30~40岁为发病高峰年龄。不同病理类型的胶质瘤各有其高发年龄,室管膜瘤的高发年龄在10岁以前,星形细胞瘤多见于中年人,老年人以胶质母细胞瘤多见。
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