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双PI3激酶/mTOR抑制剂对于神经胶质瘤

  双PI3激酶/mTOR抑制剂对于神经胶质瘤的紧急疗效,科学家们已经发现了一种新的分子,可以在体外和体内抑制多种恶性胶质瘤细胞的增殖。
   这一发现发表在5月号的《癌症细胞》杂志上,揭示了PI3激酶家族成员最有可能在癌症进展中发挥作用。这项研究强化了这样一个概念,即成功的小分子激酶抑制剂必须表现出广泛的反应性,才能有效地减弱涉及恶性转化的复杂信号通路,并阻碍癌细胞适应应激的能力。
   磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/Akt信号通路在胰腺癌中经常被解除控制,并被认为是其生物学攻击和耐药性的重要决定因素。NVP-BEZ235是一种新型的双I类PI3K/哺乳动物雷帕霉素(mTor)抑制剂靶点,正在进行一期人体临床试验。为了模拟临床试验,研究了NVP-BEZ235在5种早期原发性胰腺癌异种移植体内的影响。这些肿瘤显示激活的PKB/Akt,并且至少增加了一种受体酪氨酸激酶的水平,这种激酶通常在胰腺癌中被激活。在急性单次剂量后测量药效效果,在慢性药物暴露后单独分组测定抗癌效果。急性口服NVP-BEZ235强烈抑制PKB/Akt磷酸化,随后超过24小时恢复。Ser235/236 S6核糖体蛋白和Thr37/46 4E-BP1也有抑制作用,与NVP-BEZ235作为双PI3K/mTor抑制剂的作用一致。慢性剂量45毫克公斤-1 NVP-BEZ235耐受性良好,并产生显著抑制肿瘤生长在三个模型。这些结果预测靶向PI3K/Akt/mTor通路的药物可能对胶质瘤患者具有抗癌活性,并支持化疗或其他分子靶向药物联合研究的试验。
   脂质激酶属于PI3激酶家族,由不同亚型组成,促进细胞生长和存活。PI3激酶的异常调节和激活在一些人类恶性肿瘤中已被发现。虽然参与癌症的具体机制和PI3K相关分子尚不清楚,但这个激酶家族代表了设计新的癌症治疗方法的一个理性和有希望的目标。研究人员和他的同事们试图确定哪些PI3激酶亚型对恶性胶质瘤细胞的生长和进展至关重要。UCSF的同事Zachary Knight和Kevan Shokat合成并表征了一系列跨越不同PI3激酶亚型的新型抑制剂(在5月号的《细胞》中描述)。Weiss实验室的qiwen Fan在胶质瘤细胞系中筛选了这些药物。一种化合物PI-103,独特而有效地阻止了胶质瘤细胞的生长。
   PI-103的细胞活性可以追溯到它协同抑制PI3激酶p110a亚基和下游分子mTOR的能力,mTOR在细胞生长中也起着关键作用。尽管这两种分子都属于同一信号级联,但研究人员发现,它们必须同时受到抑制,因为调节反馈回路会使单一特异性抑制剂失效。重要的是,低剂量PI-103双抑制p110a和mTOR不会引起药物相关毒性,对移植入小鼠的人胶质瘤有很高的疗效。
   “这些数据表明,mTOR和p110a的联合抑制在治疗通过PI3激酶引起的异常信号传导所导致的癌症方面是安全有效的,”Weiss博士说。神经胶质瘤是最常见的原发性脑瘤,目前尚无治愈的医学治疗方法。最终,我们认为PI-103显示了迄今为止发现的最成功的癌症治疗方法的特征,因为它显示了广泛的作用,没有有害的副作用。

 
 
胶质瘤
  胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤,发病率占颅内原发性肿瘤的50%,居第1位,多见于成人,好发部位以额叶、颞叶、顶叶居多。胶质瘤患者男性发病率高于女性,发病年龄以成人多见,30~40岁为发病高峰年龄。不同病理类型的胶质瘤各有其高发年龄,室管膜瘤的高发年龄在10岁以前,星形细胞瘤多见于中年人,老年人以胶质母细胞瘤多见。
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