针对程序性细胞死亡蛋白的免疫检查点阻断正在成为越来越多的癌症中的重要治疗策略，但其临床益处仅限于一部分患者。进一步研究肿瘤内在的反应预测因素以及外在因素如何影响抗细胞死亡蛋白治疗的疗效至关重要。鉴于皮质类固醇在癌症治疗中的广泛使用及其免疫抑制性质，本研究试图确定皮质类固醇如何影响抗细胞死亡蛋白反应，以及它们的作用是否依赖于外周与中枢神经系统的肿瘤位置，有一个更有限的免疫环境。在成熟的抗细胞死亡蛋白反应性小鼠肿瘤模型中，皮质类固醇治疗导致全身免疫效应，包括外周细胞的严重和持续减少。发现皮质类固醇治疗降低了抗细胞死亡蛋白治疗在患有外周肿瘤的小鼠中的功效，其反应与外周比率变化相关。相反，在携带颅内肿瘤的小鼠中，皮质类固醇并未消除抗细胞死亡蛋白疗法赋予的益处。尽管全身免疫变化，在携带颅内肿瘤的小鼠皮质类固醇治疗期间，抗细胞死亡蛋白介导的抗肿瘤免疫应答仍保持完整。这些发现表明，根据中枢神经系统内部或外部的肿瘤位置，抗细胞死亡蛋白应答可能受到伴随皮质类固醇使用的不同影响。
　　 阻断关键抑制性免疫检查点，程序性细胞死亡蛋白，旨在重新激活抗肿瘤免疫反应，并在各种晚期血液学和实体恶性肿瘤中产生显着改善的结果。作为审批和临床试验在其他类型的肿瘤研究其疗效持续增长的名单，这是最重要的决定因素，包括肿瘤内在和外在的，影响应对反-细胞死亡蛋白疗法。需要解决的一个重要问题是，常规疗法引起的医源性免疫抑制可能如何影响抗细胞死亡蛋白的疗效以及其他免疫治疗策略。皮质类固醇是免疫调节剂，其通过与细胞内受体结合而发挥其作用，其继续通过基因组和非基因组机制调节基因表达和信号传导途径。在临床上，皮质类固醇经常在癌症的管理为疲劳，盗汗，食欲刺激，止吐，和副作用与某些化疗和免疫检查点抑制剂。皮质类固醇在管理驻留在中枢神经系统中的肿瘤中尤其重要，因为它们可以通过恢复血脑屏障的完整性来有效地减轻神经缺陷并减少由脑水肿引起的并发症。此外，脑水肿通常通过脑辐射加免疫疗法的累加促炎作用而加强，即使不同时给予，因此需要在治疗后使用皮质类固醇。尽管有这些临床用途，但皮质类固醇是有效的免疫抑制剂，可作用于先天免疫和适应性免疫。完善的效果包括诱导细胞凋亡和树突细胞的成熟损伤。由于这些原因，伴随皮质类固醇的使用被认为在癌症免疫疗法的背景下起反作用。虽然该问题尚未得到很好的研究，但对皮质类固醇的免疫抑制作用的担忧已经阻止患者接受抗细胞死亡蛋白治疗，即使临床上另有说明，并且临床试验的资格有限。
　　 本研究的目的是确定抗细胞死亡蛋白反应是否受地塞米松联合治疗的影响，地塞米松是最有效的合成皮质类固醇。认识到中枢神经系统内的免疫环境是独特的并且患有中枢神经系统肿瘤的患者经常受益于皮质类固醇药物，针对位于中枢神经系统内部或外部的肿瘤组织学检查了抗细胞死亡蛋白疗法在皮质类固醇的设置中的功效。尽管地塞米松治疗破坏了携带外周结肠腺癌的小鼠中细胞死亡蛋白阻断的益处，但抗细胞死亡蛋白治疗介导的抗肿瘤免疫和反应对于患有颅内神经胶质瘤肿瘤的患者保持完整。在整个手稿中，组统计数据表示为平均值±平均值的标准误差。除非另有说明，否则使用学生检验来比较两组之间的平均值。在某些情况下，如果假设等方差无效，使用单因素方差分析与多重比较检验比较跨多组的平均值。适当时，将个体肿瘤生长曲线拟合指数生长方程，并通过将的自然对数除以指数生长常数来计算肿瘤倍增时间。如果小鼠的肿瘤生长不能正确拟合具有指数生长方程。如果小鼠的肿瘤在该时间内未能加倍，对于存活实验，构建曲线并使用对数秩检验进行分析。线性和回归分析用于分别确定肿瘤生长和存活的预测因子。
　　 首先，本研究旨在确定地塞米松的时间和持续时间是否会影响抗细胞死亡蛋白反应性外周侧翼肿瘤模型的抗细胞死亡蛋白治疗。未经治疗的小鼠和仅接受地塞米松治疗的小鼠具有不受抑制的指数肿瘤生长模式。因此，正如所料，抗细胞死亡蛋白单一疗法抑制肿瘤生长并介导该侧腹肿瘤模型中的肿瘤消退。单独给予抗细胞死亡蛋白治疗的小鼠中的具有完全反应并且长期没有肿瘤。然而，在抗细胞死亡蛋白联合地塞米松治疗组中未观察到这种完全缓解率水平。在抗细胞死亡蛋白治疗之前或之后接受短程地塞米松的小鼠，仅小鼠中的的肿瘤无肿瘤。在抗细胞死亡蛋白骨粘连蛋白组中完全消除了长期反应。有趣的是，抗细胞死亡蛋白组内的小鼠最初经历了部分反应，但最终患有进行性疾病。通过比较肿瘤倍增时间证实了这些组之间肿瘤生长动力学的差异。与未处理的对照相比，单独接受抗细胞死亡蛋白治疗的小鼠经历显着更长的肿瘤倍增时间，从而延迟肿瘤生长。相反，与对照小鼠相比，单独地塞米松和抗细胞死亡蛋白组合治疗组的倍增时间没有显着差异。
　　 皮质类固醇显着影响体外外周细胞存活和体内平衡。通过测量外周血中各种细胞亚群的绝对细胞计数，在侧腹肿瘤模型中研究了这些潜在的地塞米松诱导的作用。为了实现这一点，在多个时间点分析来自先前讨论的肿瘤生长实验的小鼠。除了确定地塞米松的全身免疫效应外，还评估了侧翼肿瘤模型中与抗细胞死亡蛋白反应相关的潜在外周细胞变化。所有地塞米松方案，无论是单独给药还是与抗细胞死亡蛋白疗法联合给药，都导致循环细胞的显着减少。这些水平持续低，循环细胞的绝对数量也显示出与地塞米松治疗相似的显着趋势。在未处理的对照小鼠中，抗细胞死亡蛋白单一疗法对循环细胞的数量没有明显影响。以前的研究表明，地塞米松可引起小鼠外周血中免疫抑制性细胞数量的剂量依赖性降低。与这些研究一致，和地塞米松连拍组从基线。在接受联合抗-细胞死亡蛋白和地塞米松治疗的小鼠中也发现绝对细胞计数较低，但这些趋势在统计学上不显着。缺乏治疗和抗细胞死亡蛋白单一疗法似乎没有以任何显着的方式改变循环细胞水平。由于成功的抗肿瘤免疫需要改善效应细胞和抑制免疫细胞之间的平衡，因此分析了侧腹肿瘤模型中的外周比率变化。单独使用地塞米松处理的小鼠从。使用短程地塞米松，然而，在接受骨粘连蛋白方案的小鼠中它们仍然升高。相反，与基线相比，无论地塞米松治疗如何，抗细胞死亡蛋白治疗在显着增加外周比率。
　　靶向细胞死亡蛋白的单克隆抗体在固体和血液恶性肿瘤的扩展列表中产生了持久的肿瘤消退和存活益处。鉴于癌症患者和他们的免疫抑制作用的医疗管理无处不在使用糖皮质激素，本研究主要试图确定是否由抗细胞死亡蛋白疗法介导的反应是由糖皮质激素的影响在临床前的环境中。利用完善的体内对细胞死亡蛋白阻断敏感的肿瘤模型，本研究检查了地塞米松的影响是否取决于其在中枢神经系统内外的时间，持续时间和肿瘤位置。总体而言，短程或长程地塞米松治疗导致持续性全身性淋巴细胞清除，并最终在患有侧腹肿瘤的小鼠中抗细胞死亡蛋白反应受损。与这些发现相反，抗细胞死亡蛋白治疗所赋予的存活益处不受颅内肿瘤模型中地塞米松的显着影响。总之，这些发现表明肿瘤的解剖位置可能影响皮质类固醇给药环境中的抗细胞死亡蛋白反应。
　　 经典地认为是免疫抑制剂，皮质类固醇调节免疫系统的先天和适应性臂。糖皮质激素可以防止足够的细胞反应通过抑制抗原通过主要组织相容性复合体类和共同的下调呈现未成熟树突细胞的功能刺激分子，超生理剂量皮质类固醇可诱导细胞凋亡，优先在相比由于不同的的表达谱的细胞。此外，皮质类固醇激素增强体液辅助细胞在细胞反应免疫反应，主要是为了促进抗肿瘤免疫。由于这些原因，皮质类固醇被认为与癌症免疫疗法的免疫刺激作用相对立。或者，重要的是要注意皮质类固醇对先天性和适应性免疫的影响是依赖于背景的。例如，成熟树突细胞对皮质类固醇的抑制作用具有抗性。还已知皮质类固醇抑制细胞受体介导的活化诱导的细胞死亡，其用于减弱细胞应答并促进外周细胞缺失。在这些情况下，皮质类固醇可能会积极影响并帮助维持细胞反应，以克服外来抗原，病原体和肿瘤。
　　 与先前提到的效果一致，地塞米松治疗导致两种肿瘤模型中外周胞的显着减少，从而证实了地塞米松方案的预期体内作用。在接受短程地塞米松的小鼠中，这些外周减少是持久的，因为细胞计数在未能恢复。此外，地塞米松处理也减少了循环细胞的数量。细胞对地塞米松的敏感性存在争议，多项研究显示结果相互矛盾。鉴于这种研究的结果，地塞米松治疗可能对减少循环细胞数量和其随后的肿瘤浸润塑造抗肿瘤免疫产生积极的影响。然而，这种潜在的积极影响必须与地塞米松对常规细胞的负面影响相抵消。在癌症中，细胞死亡蛋白主要在肿瘤微环境中局部发挥其免疫抑制作用而不是全身发挥作用。因此，的作用机制的抗细胞死亡蛋白疗法是扭转预先存在的肿瘤驻留细胞的耗竭，从而提高它们的效应子功能进行肿瘤消退。根据上下文和它们的灵敏度，如果肿瘤浸润性细胞经历充分暴露于糖皮质激素，然后通过抗细胞死亡蛋白疗法所赋予的效益可减少或完全丧失。已经证明内源性和外源性皮质类固醇在小鼠原发性胰腺导管癌模型中降低抗肿瘤免疫力并抵消癌症免疫疗法。一致而言，地塞米松治疗破坏了侧翼肿瘤模型中细胞死亡蛋白阻断的功效。抗细胞死亡蛋白疗法最初抑制肿瘤生长，但这种益处最终在接受地塞米松联合治疗的小鼠中长期丧失。有趣的是，关于地塞米松治疗的时间和持续时间的完整和非持久部分反应也有趋势。抗细胞死亡蛋白单药治疗的完全缓解，而短程地塞米松降。连续给药完全丧失。仅在接受抗细胞死亡蛋白治疗后接受地塞米松的小鼠中观察到部分反应。但这些部分反应并不持久，表明抗细胞死亡蛋白治疗的初步益处可以通过随后的地塞米松治疗推翻。总之，这些研究结果表明，与皮质类固醇的共同治疗并不一定排除在外周肿瘤中用抗细胞死亡蛋白疗法观察到的客观反应。然而，这些客观反应可能不太可能发生，并且可能是短暂的。
　　 虽然有关中枢神经系统作为“免疫特权”部位的历史观点正在受到挑战，但中枢神经系统仍然受到免疫系统以其他解剖部位独有的方式进行询问。与外周组织，中枢神经系统通过血脑屏障，保护拥有独特的非传统淋巴引流系统，和含有独特的组织驻留细胞的细胞不可避免地包括神经元，星形胶质细胞，小胶质细胞和相互作用。由于中枢神经系统在颅骨受限空间中具有有限的再生或适应大体积变化的能力，这些专门的细胞和解剖结构用于保护宿主免受过度神经炎症的致命后果。外周组织和中枢神经系统之间的这些固有差异可能为侧腹和颅内肿瘤模型中的差异提供了可能的解释。尽管外周比率变化与侧腹肿瘤反应相关，但该研究未能揭示外周细胞变化，这些变化预测了使用或不使用地塞米松治疗对抗细胞死亡蛋白治疗的颅内反应。这些发现表明颅内反应可能与抗细胞死亡蛋白和地塞米松治疗引起的全身反应无关。尽管全身淋巴细胞减少，在接受联合抗细胞死亡蛋白和地塞米松治疗的神经胶质瘤小鼠的区域性维持抗肿瘤免疫应答，并且抗细胞死亡蛋白治疗赋予的存活益处没有减少。在解释这些结果时应该小心，因为在植入部位之间肿瘤组织学不是保持恒定的。然而，由于抗细胞死亡蛋白疗法靶向细胞而非肿瘤细胞，因此肿瘤组织学变得不那么重要因素，因为两种模型仅在其预期的植入部位内对细胞死亡蛋白阻断作出反应。在解释这些结果时应该小心，因为在植入部位之间肿瘤组织学不是保持恒定的。然而，由于抗细胞死亡蛋白疗法靶向细胞而非肿瘤细胞，因此肿瘤组织学变得不那么重要因素，因为两种模型仅在其预期的植入部位内对细胞死亡蛋白阻断作出反应。在解释这些结果时应该小心，因为在植入部位之间肿瘤组织学不是保持恒定的。然而，由于抗细胞死亡蛋白疗法靶向细胞而非肿瘤细胞，因此肿瘤组织学变得不那么重要因素，因为两种模型仅在其预期的植入部位内对细胞死亡蛋白阻断作出反应。
　　 从目的论的角度来看，皮质类固醇对于控制神经炎症反应至关重要，它们必须抵消外周免疫无知细胞的选择性破坏，这些细胞可以通过有效清除中枢神经系统驻留的病原体特异性细胞传播神经病理学。神经病原体。因此，与侧翼肿瘤模型相比，地塞米松可能达不到足以对中枢神经系统肿瘤驻留细胞产生负面影响的水平，其介导抗细胞死亡蛋白疗法的益处。为了支持这些说法，已知地塞米松可恢复血脑屏障的完整性并且具有有限的脑脊液渗透性。此外，在实验性自身免疫性脑脊髓炎的研究中，一种成熟的多发性硬化症啮齿动物模型，地塞米松治疗诱导细胞凋亡并抑制外周，旁观者细胞的中枢神经系统迁移，对中枢神经系统驻留的抗原有限特异性细胞。总之，这些数据表明皮质类固醇对中枢神经系统驻留与外周细胞的影响可能存在差异，目前的研究结果表明抗细胞死亡蛋白介导的针对颅内肿瘤的免疫反应可能在皮质类固醇。皮质类固醇的使用与大脑转移患者队列中浸润性细胞的密度无关。在最近的一个案例报告，传播非小细胞肺癌患者的亲身体验与抗细胞死亡蛋白部分缓解症状的脑转移的治疗，为此他正在接受伴随的高剂量皮质类固醇。由于目前的研究结果可能是抗细胞死亡蛋白特异性的，因此在将这些结果外推至其他形式的免疫治疗时必须谨慎，尤其是其作用机制依赖于肿瘤反应性细胞的循环和随后的肿瘤浸润的那些。该研究的结果间接支持了这一说法，因为地塞米松治疗导致循环细胞严重减少。