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脑内高级别胶质瘤的侵袭和运动机制

  由于其侵入行为,高级别胶质瘤是特别难以治疗的肿瘤。这导致了广泛的研究,重点是阻止神经胶质瘤细胞迁移。细胞迁移涉及感知迁移提示,然后是提示方向的极化,以及肌动蛋白细胞骨架的重组,以允许突出的前缘和收缩的后缘。这些力的传递产生运动性还需要细胞与细胞外微环境的粘附相互作用。在神经胶质瘤细胞中,跨膜受体如CD44和整联蛋白将细胞与周围的细胞外基质结合,从而提供基质,细胞可在该基质上发挥细胞运动所需的力。迁移机器的这些不同的基本部分是阻止神经胶质瘤细胞入侵的潜在目标。在这篇综述中,研究人员讨论了胶质瘤细胞迁移的机制以及它们如何在抗侵袭疗法中被靶向。
   前几十年的重大进展大大改善了癌症的治疗方式。然而,并非所有形式的癌症都从许多进步中获得了如此深远的益处。成功治疗高级别胶质瘤(HGGs),包括胶质母细胞瘤(GBMs),仍然特别难以捉摸。目前的治疗通常包括手术切除,然后进行肿瘤照射和化疗。三十多年的深入研究只能在预期寿命方面略有改善。预期寿命仍然低迷,GBM的中位生存时间为15个月,5年生存率仅为9.8%。这种不良预后在很大程度上是由于在诊断之前肿瘤细胞的广泛传播,这使得即使在重复切除后也几乎确定复发。相反,侵袭性较小的神经胶质瘤通常会导致长期存活并且通常可以治愈。
   由于弥漫性浸润引起的GBM弹性增加了对运动和侵袭机制的研究,目的是阻止或减缓胶质瘤的扩散。该治疗目标可以允许更成功的局部治疗,同时减少复发。从广义上讲,细胞迁移始于外在的迁移信号,包括化学),机械,电学。和其他线索。然后,细胞在迁移提示的方向上定义前缘,在后部定义后缘。细胞极化后,前缘的肌动蛋白聚合引起质膜突出。在细胞表面,跨膜受体,例如整联蛋白,允许细胞将肌球蛋白和细胞骨架的相互作用产生的力传递到细胞外微环境。这些过程总结在图1中。因此,抑制神经胶质瘤运动的有价值的策略可包括操纵迁移线索,细胞骨架丝和肌球蛋白运动,跨膜受体和细胞外微环境。这些可分为细胞外和细胞内过程和因子,本文将对此进行综述。
   已经显示肿瘤细胞对多种迁移信号有反应,包括趋化,趋电和机械提示。胶质瘤细胞也不例外,所有这些线索都与神经胶质瘤细胞的侵袭有关。正在积极研究这些迁移线索,以增加对GBM迁移行为的理解并找到可能的干预方法。
   趋化性是细胞响应化学梯度(例如细胞因子,趋化因子或生长因子)而移动的过程)。在癌症中,这些途径可被劫持以帮助肿瘤细胞的传播。由于趋化因子受体和生长因子受体的上调,胶质瘤细胞比健康脑组织更易受趋化线索的影响。表皮生长因子(EGF)受体,血小板衍生生长因子(PDGF)受体和成纤维细胞生长因子(FGF)受体通常在GBM中具有基因组扩增,除了其他致癌功能之外,它们都可以响应其配体而导致趋化性。目前正在临床试验中评估针对这些迁移信号的各种药物。化学引诱物CXC配体12(CXCL12,也称为基质细胞衍生因子1或SDF1)及其受体CXC趋化因子受体4(CXCR4),是脑发育所必需的,也有助于广泛的癌症变异,包括神经胶质瘤。与非侵袭性肿瘤细胞相比,CXCR4在侵袭性胶质瘤肿瘤细胞中高度上调。已经显示用CXCR4的小分子抑制剂治疗抑制体内GBM肿瘤的生长。在应用流体流动增强迁移行为的模型中,CXCR4似乎调节独立于CXCL12的神经胶质瘤迁移行为。这尤其重要,因为对流增强交付,一种在临床试验中流行的实验性疗法,将药物直接流入肿瘤块,理论上可以增加胶质瘤的侵袭。CXCR4正在进行一项正在进行的临床试验。
   自分泌趋化线索的浓度将随着与肿瘤边缘的距离而减小,从而限制其在肿瘤边缘的潜在影响。然而,有人提出,正常的星形胶质细胞可以分泌许多趋化因子和其他有助于增强胶质母细胞瘤干细胞样细胞迁移的促进蛋白,它可以为侵袭性细胞提供趋化线索。肿瘤肿块远端。健康的脑组织有助于胶质瘤侵袭和生存的其他方法已在其他地方进行了综述。还提出GBM细胞向脉管系统的迁移由趋化肽缓激肽的梯度诱导,其由脑中的血管内皮细胞释放。其中细胞向下移动基质-刚性梯度,尚未很好地表征神经胶质瘤细胞。已经充分研究了衬底的其他机械性质的影响,例如物理特征的布置(纳米形貌)。地形的变化可导致细胞骨架组织,整合素表达和细胞生物物理特性的变化。由于地形的重要性,人们一直在争论胶质瘤细胞迁移路径是否归因于分泌的生化信号或与地形相关的生物力学线索。白质束和脉管系统至少在细胞规模上存在可以发生神经胶质瘤细胞迁移的线性途径。远距离迁移在大脑的灰质中较少见,其特征是与白质相同成分的随机非线性ECM。因此,呈现线性迁移途径被认为能够诱导在白质中看到的远处迁移。该理论在电纺聚(ε-己内酯)(或PCL),线性或随机组织的纳米纤维上进行了测试。发现对齐的纤维在随机组织的纤维上以超过四倍的速度诱导迁移。改变纳米纤维的机械性能也引起迁移速度的大变化。出乎意料的是,在大宽度轨道上的高细胞密度下,速度增加到与小线性轨道或体内所见相同的水平。这使人怀疑机械约束或线性轨迹的存在是否是实际的迁移线索。无论如何,这些线性轨道被用作迁移线索以引导脑肿瘤细胞进入细胞毒性水凝胶,显着降低肿瘤体积,显示出潜在的临床价值。
   电线索也在GBM细胞的定向迁移中起作用。直流电场(dcEFs)是内源性的,可以调节许多生物过程,如伤口愈合和胚胎发生。dcEF影响这些过程的一种方法是趋电性,其中定向细胞迁移发生在生理上可比较的dcEF中,朝向阳极或阴极。趋电性的机制仍在探索中,但据推测其依赖于细胞内Ca2+浓度和离子通道活性的变化。在大脑中,发现内源性dcEF引导成体小鼠中成神经细胞从脑室下区迁移到嗅球。由于这些和其他脑细胞的趋化反应,因此假设趋电性可能在GBM入侵中起作用。在二维(2D)中,所有测试的GBM亚型显示阳极定向迁移,而神经祖细胞显示阴极定向。然而,另一组发现GBM电池在三维(3D)中切换偏好,向阴极而不是阳极迁移。最近推广的交替的中频电流临床治疗方法,称为肿瘤治疗领域,可能通过趋电机制抑制迁移。
   脑实质包含一个复杂的脉管系统网络,穿过白质和灰质。白质由有髓神经轴突组成。相反,灰质主要包含无髓神经细胞体和相关的树突过程。如前一节所述,HGG细胞已显示在血管周围空间或白质束下向远端迁移,Scherer组织学二级结构的两个组成部分是胶质瘤侵袭模式的特征。图2显示了渗透血管周围和白质微环境的胶质瘤细胞的组织学图像。这证明了GBM细胞的形态可塑性,使它们能够栖息在大脑中存在的各种细胞外环境中。少突胶质细胞含有膜结合的细胞附着抑制剂,可阻止大多数细胞沿白质束扩散或迁移。这可能占成人大脑静态,非迁移组成的大部分。然而,胶质母细胞瘤细胞能够附着并沿着这些细胞表面迁移,这种行为受到金属蛋白酶阻滞剂的抑制。至于细胞外基质,脉管系统的基底膜通常由纤连蛋白,胶原蛋白和层粘连蛋白组成。血管外脑实质缺乏任何显着量的这些细胞外基质蛋白,但主要由透明质酸组成,研究人员进一步综述了脑ECM及其对神经胶质瘤侵袭的影响。穿过大脑的这些不同区域所需的大不相同的机制使人质疑神经胶质瘤细胞是否在本质上被编程以适应每种环境或环境选择导致基质特异性克隆进化。
   由于频繁的血管周围迁移,先前认为血管生成是由GBM细胞引发的。正在积极研究抗血管生成剂作为可能的治疗机制,并且已经显示抗肿瘤剂至少短暂地在多种癌症类型中提供临床功效。然而,用功能性抑制VEGFR2贝伐珠单抗的流行抗体治疗GBM细胞已被证明可导致非常短期的侵袭性停止,随后是侵袭行为的长期增加。另一组重新概述了这些发现,并表明迁移发生在先前存在的脑微血管上,取代了血管周围空间的非癌细胞。该过程完全与血管内皮生长因子(VEGF)无关。
   为了有效迁移通过大脑中密集的细胞外空间,GBM细胞降解并重塑ECM。基质金属蛋白酶(MMPs)负责大多数ECM蛋白的降解,这一过程先前已有更详细的回顾。与健康脑组织相比,GBM细胞已显示过表达MMP2和9,并且MMP的过表达与GBM侵袭增加和预后不良有关。另外,MMPs的抑制导致体外胶质瘤侵袭减少。然而,没有临床研究显示MMP抑制有效预防胶质瘤扩散。这可能是由于GBM细胞分泌其他ECM蛋白,如肌腱蛋白-C,纤维连接蛋白,玻连蛋白和胶原蛋白,同时降解天然ECM并导致神经胶质瘤细胞迁移增加。另外,细胞培养环境中胶质瘤细胞的克隆扩增可以消除对原发性肿瘤细胞中发现的不同环境的适应性。GBM细胞也显示出其机械环境的变化,具有差异的ECM装配和MMP或HA合酶表达。HA在胶质瘤ECM中也比在正常脑中更丰富。
   即使ECM降解,脑实质也会对迁移GBM细胞产生严重的机械挑战。细胞过程紧密堆积在脑实质中,具有亚微米孔径。为了在这些环境中迁移,GBM细胞采用类似于神经祖细胞的迁移行为,其中它们延伸了定义迁移途径的长过程,其次是细胞核和细胞体。细胞核变形以允许通过孔迁移。核通过孔的运动,但不是主要过程,显示需要肌球蛋白II。事实上,他们后来表明,尽管胶质瘤迁移涉及大量的促成因素,阻断肌球蛋白II有效地防止GBM在空间受限的环境中迁移。
   细胞迁移对底物的机械性质敏感,并且大脑对迁移GBM细胞提出了独特的机械挑战。大脑是身体中最顺从的组织之一。杨氏模量范围从几百帕斯卡到几千帕斯卡,取决于诸如测试条件,样本的解剖学起源,死后时间和供体特征等因素。还存在刚度急剧变化的区域,对迁移提出了严重的机械挑战。血管周围区域的基底膜具有比脑实质高得多的硬度。已经显示GBM肿瘤细胞系在较硬的基质上快速迁移,而不能在具有与2D脑实质相当的弹性模量的顺应性基底上有效迁移,并且在3D中观察到更低的迁移速度。

 
 
胶质瘤
  胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤,发病率占颅内原发性肿瘤的50%,居第1位,多见于成人,好发部位以额叶、颞叶、顶叶居多。胶质瘤患者男性发病率高于女性,发病年龄以成人多见,30~40岁为发病高峰年龄。不同病理类型的胶质瘤各有其高发年龄,室管膜瘤的高发年龄在10岁以前,星形细胞瘤多见于中年人,老年人以胶质母细胞瘤多见。
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