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胶质瘤相关免疫抑制的分子机制

  TGF-β的标识2为旋转“神经胶质瘤来源的T细胞抑制因子”引发了一个研究领域,研究这种细胞因子在癌症相关免疫抑制中的相关性,尤其是胶质瘤。TGF-β作为无活性复合物形成,并通过涉及血小板反应蛋白和弗林蛋白酶样蛋白酶的复杂过程传播至活性细胞因子。在活性形式,无论是TGF-β 1和TGF-β 2能够通过抑制T细胞的增殖,诱导T细胞凋亡,抑制NK细胞活性抑制的免疫应答,和歪斜单核细胞变成免疫抑制。因此,临床前模型已经建立了使用抗体或TGF-β表达的抑制或由药物或RNA干扰信令TGF-β的中和恢复抗胶质瘤免疫并促进实验胶质瘤。尽管最初的临床试验失败,TGF-β仍然是免疫抑制胶质瘤微环境的主要治疗靶点之一,用小分子TGF-β受体激酶抑制剂研究,特别适合考虑与活性物质联合使用时免疫疗法。
   最近的证据表明信号转导和转录激活因子3(STAT3)是整合多种信号以抑制抗肿瘤免疫应答的中心枢纽。STAT3经常被磷酸化,因此通过受体酪氨酸激酶如表皮生长因子受体的组成性激活在神经胶质瘤中被激活。STAT3磷酸化与人脑胶质瘤中的免疫浸润呈负相关,并与预后不良有关。STAT3的抑制实验结果胶质瘤中的有效的T细胞介导的抗肿瘤免疫的诱导。由于STAT3涉及维持胶质瘤生长的各种非免疫机制,包括干细胞维持,对治疗的抗性和血管生成,因此人们对开发STAT3抑制剂非常感兴趣。使用STAT3抑制剂WP1066的1期临床试验预计将于2014年第二季度开始累计(NCT01904123)。
   程序性细胞死亡蛋白1配体1(PD-L1; B7-H1,CD274)由许多癌细胞表达,并与其受体程序性细胞死亡蛋白1(PD-1; CD279)结合以抑制T细胞增殖和IL- 2生产。PD-L1已显示肿瘤细胞,可能作为遗传改变的结果驱动胶质瘤发生,浸润和循环单核细胞和神经元。正如其他肿瘤实体所证明的那样,PD-L1受体PD-1可以在循环CD4+和CD8+T细胞上发现。抗体介导的PD-1阻断特别是与胶质瘤模型中的放射疗法联合使用是有效的,可能是因为通过放射疗法打开BBB可以使抗体具有足够的胶质瘤组织水平 - 这一概念之前已被证明可用于其他大分子,如CD95Fc融合蛋白APG101。细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4; CD152)是一种免疫球蛋白,与优先在T辅助细胞上表达的共刺激蛋白CD28相似,可在抗原呈递细胞上表达共刺激受体CD80和CD86的参与时转导抑制信号。广泛的临床前和临床研究已经确立了CTLA4参与T的概念reg抑制自身免疫和肿瘤免疫。在实验性胶质瘤中,表达CTLA4的T reg在肿瘤组织中积累,并且抗体介导的T reg耗尽和CTLA4阻断导致肿瘤根除。在确定的肿瘤中,抗CTLA4治疗效果有限,可能是因为只恢复了正常的T细胞功能,而在肿瘤组织中累积的T reg的功能保持不变。最近,B7-H3已被鉴定为在神经胶质瘤中表达的免疫抑制分子,并且负责神经胶质瘤细胞对NK细胞介导的裂解的抗性。重要的是,胶质瘤细胞似乎能够产生大的可溶性B7-H3片段,其本身可以抑制NK细胞介导的裂解,但其确切功能仍有待确定。
   近年来,必需氨基酸色氨酸的分解代谢已成为抑制抗肿瘤免疫应答的重要微环境因子。色氨酸通过关键的限速双加氧酶(主要是吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO))分解代谢,通过消耗色氨酸和积累免疫抑制色氨酸分解代谢物如犬尿氨酸产生免疫抑制环境。因此,阻断使用药理学抑制剂IDO减轻在临床前癌症模型的肿瘤相关的免疫抑制,目前在临床试验正在研究在患有癌症的患者。我们和其他人已经确定色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)作为一种替代的初始催化物质,将色氨酸降解为在胶质瘤和其他类型肿瘤中有活性的犬尿氨酸。至于IDO,通过敲除或在肿瘤相关的免疫抑制的逆转TDO结果的药理学抑制剂的抑制和肿瘤生长。值得注意的是,也有非免疫调节功能,例如侵入性,对治疗的抗性,以及兴奋性毒性。尽管临床前模型表明IDO在调节抗胶质瘤免疫中的作用,但人脑胶质瘤的研究未能检测到相关的IDO表达。

 
 
胶质瘤
  胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤,发病率占颅内原发性肿瘤的50%,居第1位,多见于成人,好发部位以额叶、颞叶、顶叶居多。胶质瘤患者男性发病率高于女性,发病年龄以成人多见,30~40岁为发病高峰年龄。不同病理类型的胶质瘤各有其高发年龄,室管膜瘤的高发年龄在10岁以前,星形细胞瘤多见于中年人,老年人以胶质母细胞瘤多见。
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