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BRAF抑制作用BRAFV600-Mutant胶质瘤

  BRAFV600突变常见于几种胶质瘤亚型,包括多形性黄色星形细胞瘤(PXA)和神经节细胞瘤,在胶质母细胞瘤中更少见。研究人员试图确定vemurafenib(一种BRAFV600的选择性抑制剂)对患有这种突变的胶质瘤患者的活性。
   在VE篮研究是一项开放标签,非随机的,multicohort研究BRAFV600-mutant非黑色素瘤癌症。患者BRAFV600-mutant胶质瘤的威罗菲尼收到960毫克,每天两次持续,直到病情恶化,停药,或无法忍受的不利影响。关键终点包括RECIST1.1版确认的客观反应率,无进展生存期,总生存期和安全性。
   脑胶质瘤患者24例(中位年龄32岁;18名女性和6名男性患者),包括恶性弥漫性胶质瘤(n=11;6个胶质母细胞瘤和5个间变性星形细胞瘤),PXA(n=7),间变性神经胶质瘤(n=7)3),治疗了毛细胞星形细胞瘤(n=2)和未另行规定的高级别神经胶质瘤(n=1)。确诊的客观反应率为25%(95%CI,10%至47%),中位无进展生存期为5.5个月(95%CI,3.7至9.6个月)。在恶性弥漫性胶质瘤中,最佳反应包括一个部分反应和五个病情稳定的患者,其中两个患有持续超过1年的疾病稳定。在PXA中,最佳反应包括一个完全反应,两个部分反应和三个疾病稳定的患者。在患有毛细胞星形细胞瘤和间变性神经节细胞瘤(每个一个)的患者中观察到额外的部分反应。vemurafenib的安全性通常与先前发表的研究一致。
   威罗菲尼证明部分患者有持久的抗肿瘤活性的证据BRAFV600-mutant胶质瘤,虽然效果似乎是由组织学类型定性改变。需要进一步研究以确定vemurafenib在原发性脑肿瘤患者中的最佳用途,并确定驱动组织学亚组间差异反应的机制。
   胶质瘤代表具有多种行为的异质肿瘤组。侵袭性恶性弥漫性胶质瘤包括WHOIV级胶质母细胞瘤(GBM)和WHOIII级异柠檬酸脱氢酶(IDH)1/2野生型间变性胶质瘤。几十年来,GBM的标准治疗,包括手术,替莫唑胺放化疗和复发的贝伐单抗,并未显着改善14至18个月的中位总生存期(OS)。复发性GBM具有高度耐药性,非贝伐单抗治疗的历史中位无进展生存期(PFS)为9周,6个月PFS为5%至15%。复发性III级恶性弥漫性胶质瘤患者的病情仅稍好一些,复发性间变性星形细胞瘤患者的中位PFS为13周,PFS为6个月PFS。
   IDH1/2-突变II级星形细胞瘤和少突神经胶质瘤的患者预后较好,尽管这些肿瘤最终会进展并转变为恶性弥漫性胶质瘤。低级别胶质瘤还包括罕见的IDH1/2野生型组织学,包括毛细胞星形细胞瘤(PA),多形性黄色星形细胞瘤(PXA)和神经胶质瘤。这些更惰性,通常发生在年轻患者身上,有时可以通过手术和放射治疗;然而,一部分肿瘤在初次出现或复发时表现出更高级别的组织学特征或侵袭性生物学。这些患者没有标准的有效治疗方法。
   不考虑神经胶质瘤亚型,对常规化疗的放射照相体积反应很少见,6%的GBM患者和14%的间变性胶质瘤患者发生。贝伐单抗似乎延缓疾病进展,改善患者的GBM神经系统症状,但不能提供生存优势。分与贝伐单抗射线响应率可以高达40%,但这些是经常pseudoresponses从血-脑屏障重建该结果和磁共振成像降低增强,而不是真正的抗肿瘤效果的指示。
   选择性靶向致癌突变已经彻底改变了基因组定义的非小细胞肺癌(NSCLC),乳腺癌,胃癌和卵巢癌,黑色素瘤和其他固体和血液癌症的亚型的治疗。12种针对性的方法包括选择性抑制BRAFV600癌基因,这是黑色素瘤,非小细胞肺癌,甲状腺未分化癌,和Erdheim-切斯特疾病的标准治疗。BRAFV600抑制作用在BRAFV600突变甲状腺乳腺癌,19种结肠直肠癌,20种毛细胞白血病中显示出前景。21重要的是,已经在几种神经胶质瘤亚型中鉴定出BRAFV600突变,特别是选择罕见的IDH1/2野生型胶质瘤,包括PXAs(38%至100%),神经胶质瘤(18%至57%),间变性神经胶质瘤(AGGs;50%),PA(9%),以及较少见的(<3%)高级别胶质瘤,包括GBM。尽管BRAFV600突变是多个胶质瘤亚型的复发性基因组事件,但据研究人员所知,没有前瞻性治疗研究在这种情况下研究了靶向治疗,尽管回顾性病例系列提供了一些证据证明RAF抑制剂有或没有MEK的活性。
   威罗菲尼是致癌性的BRAF的选择性抑制剂口服V600全局批准用于治疗与治疗激酶BRAFV600-mutant转移性或不可切除的黑色素瘤和在美国患者Erdheim-切斯特疾病。VE-BASKET研究是一项非随机,开放标签,组织学不可知的篮子研究,针对患有BRAFV600突变的非黑色素瘤实体瘤和骨髓瘤患者。33名VE-BASKET招募了24名胶质瘤患者。研究人员现在报告vemurafenib在该队列中的最终功效和安全性。
   在该研究中登记的患者的肿瘤缺乏详细的基因组表征是一种限制。当靶向胶质瘤中的任何癌基因时,一个重要的考虑因素是在治疗时是否存在先前检测到的致癌改变,以及如果存在,突变是否作为显性克隆发生。由于BRAFV600突变状态未在VE-BASKET研究入组前立即通过活组织检查确认,因此尚不清楚在vemurafenib治疗开始时所有患者的肿瘤中是否存在突变。此外,GBM显示出大量的时间和空间瘤内异质性,并且在某些主要GBM中可能存在BRAFV600突变是亚克隆的或存在多种突变并促进肿瘤生长。这些因素至少部分地可以解释vemurafenib单一疗法在该亚组中的可变功效。有趣的是,在一个病人谁GBM实现了持续12.9个月有继发性GBM是从以前的低度病变发展而来的,与研究人员的观察是保持低年级长时间SDBRAFV600-mutant胶质瘤似乎是更敏感威罗菲尼。另一个考虑因素是BRAF突变可能不存在于肿瘤的所有组分中。后一种机制可能与其中BRAFV600子集的神经胶质瘤有关-突变神经胶质瘤在神经元和神经胶质肿瘤组分中均有表达。
   值得注意的是,作为一项多组织篮试验,VE-BASKET研究的几个特征对于胶质瘤患者的评估和治疗并不是最理想的。临床试验不是为收集胶质瘤生物标志物而设计的,例如MGMT启动子甲基化,IDH突变或CDKN2A/B缺失状态,尽管研究人员最终能够收集大多数患者的可用数据。完整的生物标志物状态可能有助于为观察到的差异活动提供额外的背景。米高梅启动子甲基化检测仅在恶性弥漫性胶质瘤中是常规的,其对于预后和化学放射后假性进展的评估是重要的。没有数据表明MGMT启动子甲基化状态会影响放射照相反应或PFS与BRAF抑制剂。目前不建议对PXA,AGG或PA进行IDH突变检测。此外,以前的研究已经证明之间的相互排斥性IDH和BRAFV600突变胶质瘤,表明该生物标志物可能不是在研究人员的队列相关。因此,IDH1在该研究中,24名患者中有18名(75%)可获得突变状态,所有患者均患有野生型IDH1肿瘤。
   目前的研究使用RECIST,其主要用于评估实体肿瘤,而不是专门的脑肿瘤反应标准,例如麦克唐纳或神经肿瘤学中的反应评估标准。然而,先前的研究中患者的高级别胶质瘤表现出相似性响应评估的一维和二维测量方法之间。此外,鉴于vemurafenib缺乏显着的抗血管生成作用,研究人员的患者不太可能发生假反应。另一个限制是缺乏对研究者报告的反应评估的中央审查。总之,尽管在这项研究中纳入原发性脑肿瘤患者提供了在这个相对较大的,前瞻性累积的BRAFV600突变胶质瘤患者组中进行基因组靶向治疗的机会,但未来的组织学不可知研究应该用于解决脑肿瘤特异性考虑因素,以优化对发现的解释。

 
 
胶质瘤
  胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤,发病率占颅内原发性肿瘤的50%,居第1位,多见于成人,好发部位以额叶、颞叶、顶叶居多。胶质瘤患者男性发病率高于女性,发病年龄以成人多见,30~40岁为发病高峰年龄。不同病理类型的胶质瘤各有其高发年龄,室管膜瘤的高发年龄在10岁以前,星形细胞瘤多见于中年人,老年人以胶质母细胞瘤多见。
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